全科医学和初级保健横断面研究的基本设计和实施步骤

横断面研究是经典的研究设计方法之一,在临床各个专业中均有广泛的应用。在全科医学研究中大量科学问题的解答采用了横断面研究设计。这其中不仅包括了对人群健康特征,疾病特征或卫生服务现状的调查研究,还包括了面向社区人群的疾病筛查诊断方法构建等多种研究场景。在全科医学领域中,横断面研究可以做现况描述和比较分析,关联因素分析以及社区筛查诊断方法探索。开展横断面研究应包括研究设计和研究实施两个阶段,研究设计包括准确提炼研究目标,明确研究人群,研究因素及结局指标等临床要素以及确定样本获取方式,明确样本量的确定依据及合理的统计分析策略等方法学要素。研究实施,则需要通过完备的研究方案和病例报告表呈现研究设计思路,在伦理批准的前提下开展数据收集工作,同时注重数据管理工作质量并严格执行方案中的统计分析方法,求证医学问题。横断面研究的特点是相比于随访观察研究所需要的研究周期相对较短,不同基础的研究团队都能找到适合的研究方向,通过了解健康医疗现状,从探讨关联因素创建筛查方法等角度,服务社区医疗。

含有TRPV1受体拮抗剂的修护霜对敏感性皮肤的改善作用

目的:评价含有TRPV1受体拮抗剂的修护霜对敏感性皮肤的改善作用及安全性。方法:采用半脸对照及使用前后自身对照研究,受试者在第一次随访根据随机号将修护霜涂抹于单侧面部,使用本品后进行即刻时间点TI敏感程度评估(30s,1 min、10 min)。随后研究期间全面部涂抹修护霜每天2次,共28天。分别在使用前(TO)、使用后48 h(T2)、使用后28d(T3)进行面部乳酸刺痛实验、生理指标检测及皮肤敏感状态主观评分。由皮肤科医生,眼科医生及耳鼻喉科医生分别在使用前和使用后10 min,48 h及28d对皮肤和眼部鼻部黏膜耐受性进行评估。结果:共收集39例受试者。受试者单侧面部涂抹修护霜10min,与未用修护霜侧相比,敏感评估量表各维度评分下降,具有统计学意义(P{<}0.001),受试者的皮肤刺激症状迅速改善。在使用修护霜30 s,1 min、10 min,48 h以及28 d后,各项敏感评估评分均较使用前下降,具有统计学意义(P{<}0.001)。使用修护霜后28天,乳酸刺痛实验评分和经表皮失水率,分别为1.46±1.52和14.91±3.90g/h·m^(2),较使用前(3.50±1.63,17.82±5.34 g/h.m^(2))降低。受试区角质层含水量(62.90±10.83)较使用前(53.91±16.07)水平增加(P{<}0.001),差异均具有统计学意义(P{<}0.01);红斑指数,pH值变化无统计学差异。研究期间未观察到与修护霜使用相关的皮肤、眼部和鼻部的任何刺激性反应及其他不良反应。结论:含有TRPV1受体拮抗剂的修护霜可快速缓解敏感性皮肤的多种不适症状并可以修复皮肤屏障,耐受性良好。

采用多阅片者多病例设计评估AI辅助医疗产品临床试验的样本量估算和应用

目的探索基于多阅片者多病例研究设计的人工智能辅助医疗器械或软件进行确证性临床试验的病例和阅片者样本量的选择依据和方法。方法以某三甲医院收集的某胸部CT影像辅助诊断系统用于肺结节诊断的试验数据为例,采用R软件对数据进行方差分析和诊断准确度统计,以方差和协方差分析的结果为依据对计划开展的正式试验样本量进行估算,同时探索分析不同参数组合条件下的样本量变化情况。结果7名具有不同胸部CT阅片经验的影像科医生对回顾性纳入的200例病例影像分别在AI辅助条件和无AI辅助条件下进行读片,采用AI辅助医生读片的诊断准确性优于医生独立读片的准确性[AF-ROC差值0.119(95%CI:0.078,0.161),P<0.001],不同阅片者提高的准确度水平不同。同一阅片者分别在两种诊断模式下诊断结果的相关系数越大,需要病例样本量越小;相同阅片模式下不同阅片者间诊断结果的相关系数和不同阅片者在不同诊断模式间诊断结果的相关系数的差值越大,需要的病例样本量越大。结论基于多阅片者多病例研究设计的人工智能或机器学习辅助医疗类的器械或软件的确证性临床试验中采用多阅片者会适当减低病例的样本量,采用合适的统计学方法可以对阅片者和病例的样本量进行科学的估算。

影像诊断试验中多阅片者研究的设计与分析

影像诊断试验评价的诊断方法很多，目前研究常见的X线、CT以及磁共振成像的诊断原理大体一致，都是通过对人体扫描，将重建的图像显示在显示屏或者其他的载体上，供影像医生读片并对疾病的影像诊断结果做出判断。因此影像诊断试验的实际准确度其实是诊断仪器以及使用这些仪器的影像科医生之间的“合并准确度”,

新生儿听力筛查与诊断质控量表的信度和效度分析

目的构建新生儿听力筛查与诊断的质控量表,并评价其信度及效度。方法根据国家卫生健康委颁布的相关文件及指南,对新生儿听力筛查与诊断质量控制应达到的相应条件编写量表,并对266家新生儿听力筛查机构和72家新生儿听力诊断机构发放该量表进行调查,采用SPSS19.0软件分析量表的信度和效度。结果新生儿听力筛查机构和诊断机构回收的有效量表分别是266份和72份,有效性100%。新生儿听力筛查质控量表和新生儿听力诊断质控量表总体的克朗巴赫系数分别为0.934和0.969,折半信度系数分别为0.708和0.852。因子分析显示,筛查质控量表8个领域的方差累积贡献率为69.87%,诊断质控量表4个领域的方差累积贡献率为84.30%,本量表具有良好的内容效度。结论成功构建了新生儿听力筛查与诊断质控量表,且该量表具有良好的内部一致性信度、折半信度及结构效度,可用于新生儿听力筛查与诊断的质控评估。

MRMC方差分析在影像诊断试验多阅片者多病例研究设计中的应用

目的探索MRMC方差分析方法对多阅片者多病例(MRMC)研究设计的数据结果处理的统计效能,并与传统ROC曲线分析法比较,为分析该类数据选择合适的统计方法提供依据。方法采集经金标准诊断为良性和恶性乳腺肿瘤患者96例,由12名有代表性的阅片者认读两种不同诊断技术(2D和3D断层成像)下的影像图片,分别采用MRMC方差分析和传统ROC曲线分析法对两种诊断技术的读片数据进行统计分析;MRMC方差分析应用SAS 9.2软件,结合MRMC_DBM程序实现;传统ROC曲线分析应用软件ROCKITβ0.8进行参数估计。结果经12名阅片者对46例良性患者(2例缺失)和48例恶性患者的读片结果比较,3D断层成像技术的诊断一致率(72.87%)明显高于常规2D成像技术(62.59%),其中阳性一致率分别为71.01%和65.45%,阴性一致率分别为69.38%和59.60%;利用MRMC方差分析方法可以分别估计并比较两种诊断技术的ROC曲线下面积(2D:0.7505,3D:0.8500),另外还能同时考虑不同水平阅片者读片可能产生的偏倚并将其量化,估计各种随机效应的方差分量大小(σ_r^2=0.0009,σ_p^2=0.0953,σ_(tr)~2=0.0001,σ_(tp)~2=0.0185,σ_(rp)~2=0.0405,σ_(trp)~2=0.1212,总随机误差为0.2765);而采用传统ROC曲线分析法仅可得到两种诊断技术的ROC曲线下面积(2D:0.7368,3D:0.8328)。结论 MRMC方差分析方法较传统ROC曲线分析法更适合用于分析影像诊断试验中多阅片者多病例研究设计的统计数据,前者不仅可比较影像诊断试验中诊断技术的准确性大小,而且还可以对诊断技术和诊断者的可靠性作出评价。

利用医院电子病历数据开展临床研究的信息安全策略

目的:针对临床研究数据信息应用现状,提出基于医院电子病历数据开展临床研究的信息安全策略要点。方法:根据分层目的抽样从北京市6家三级甲等医院中选取46位具有临床研究经验的不同年资医师,采用半结构式访谈方法了解临床研究数据应用现状及其不足;基于信息安全要求以及临床研究数据标准,梳理信息安全所涉及的主要工作领域及工作任务,结合临床研究数据利用现状反映出来的问题与不足,明确利用医院电子病历数据开展研究工作的信息安全策略要点。结果:目前,临床研究参与者普遍具备隐私保护意识,但仅有约1/3的研究者采取了明确的保护措施,少数研究者曾经从电子病历系统直接获取数据信息;在数据存储过程中,多数研究者信息安全保护措施不足。现有的数据应用过程在信息安全的各个领域(物理安全、数据安全、信息安全)均存在相应问题。临床研究数据的ALCOA+CCEA标准中,除易读性标准外,其余均与信息安全各领域存在直接或间接关联。其中,可归因性对于研究质量最有意义。针对信息安全与数据质量标准的要求,从现存问题出发,充分考虑临床研究数据的隐私特征,以及电子病历系统的安全性要求。临床研究数据信息安全工作应侧重电子病历系统的信息安全保护,以及临床隐私信息在应用过程中的安全保护,并促进临床信息的充分合理应用。结论:利用医院电子病历数据开展临床研究的信息安全策略应侧重保障电子病历系统信息安全,并在应用过程中充分保障医疗隐私信息安全的情况下,提供可归因、高质量的研究数据,促进数据的合理利用,服务于临床研究。

深度学习辅助医疗产品开展确证性临床试验的多阅片者设计和方法学考虑

深度学习辅助医疗产品确证性临床试验的主要评价目标是辅助临床医疗的诊断准确性和安全性,多阅片者多病例(MRMC)的研究设计是评价或比较不同辅助医疗产品软件诊断性能的一种方法,可有效地避免或减少临床评价过程中因读片医生经验或资历水平等不同以及使用场景等各种差异而产生的偏倚,从而更加客观的评价试验结果。本文基于MRMC设计的特点,探讨了深度学习辅助医疗产品的临床试验设计和方法学思考要点,如对选择对照、目标疾病诊断金标准、临床试验类型和评价指标的考虑;对检验假设建立、病例和阅片者样本量、病例和阅片者的代表性、阅片过程随机化及对阅片者培训等的考虑;对临床试验过程中可能产生的各种偏倚的考虑。同时,提出了目前仍面临的问题和难点。建议申办方多与方法学专家和监管部门沟通,以期为临床试验科学、完善、合理的设计和执行提供参考。

真实世界数据研究的信息安全挑战

临床真实世界数据研究是通过利用临床医疗信息、健康行为监测等实际应用过程所产生的健康数据作为研究的信息基础。其数据应用过程,防止隐私信息泄露,在充分利用数据的同时保障数据安全与信息安全成为不可忽略的重要问题。对真实世界数据的应用应以明确数据权益为前提,在充分知情同意的情况下,依据法律法规和技术标准的相关要求,完善数据安全等级划分和分级安全保护策略,从物理安全、数据安全、应用安全各角度构建完整的信息安全保护体系,促进充分的数据利用。

金天格胶囊治疗原发性骨质疏松症的有效性及安全性:随机、双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心临床试验

目的 评价金天格胶囊联合阿法骨化醇软胶囊治疗原发性骨质疏松症的有效性及安全性。方法 2016年11月至2019年5月,前瞻性纳入来自全国16个中心原发性骨质疏松症/骨量减少患者,采用分层区组随机方法,随机分配患者至试验组和对照组。两组均给予阿法骨化醇软胶囊,其中试验组口服金天格胶囊和碳酸钙片模拟剂,对照组口服碳酸钙片和金天格胶囊模拟剂,疗程均为52周。以干预52周时的腰椎1-4(L1-4)、股骨颈及全髋骨密度作为主要疗效指标;骨转换标志物[包括血清1型前胶原N-端前肽(procollagen typeⅠN-terminal propeptide,P1NP)、血清1型胶原羧基末端肽(β-C-terminal peptide of typeⅠcollagen,β-CTX)]、临床主要症状评分、疼痛评分及新发骨折与跌倒发生作为次要结局指标。安全性指标包括血尿常规、肝肾功、血钙等血尿生化指标、不良事件发生情况。结果 试验组(金天格胶囊+阿法骨化醇软胶囊)166例及对照组(碳酸钙片+阿法骨化醇软胶囊)168例完成了52周的治疗及随访。两组治疗24周时即观察到L1-4骨密度较基线明显升高,至52周时金天格组与对照组L1-4骨密度仍显著高于基线,分别较治疗前增加0.99%(-1.52%,3.55%)和1.46%(-0.71%,3.81%),均P<0.025。两组骨转换标志物的变化在用药12周时出现,于24周时下降至最低水平,与基线比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组临床主要症状评分均较基线显著降低,且52周时试验组评分显著低于对照组[2.00(0.00,3.00)vs.3.00(0.00,5.00),P<0.001]。两组疼痛症状评分均有显著改善,且试验组治疗24、36及52周的疼痛评分均低于对照组(P<0.05)。试验组与对照组新发骨折与跌倒发生无显著性差异。两组不良反应发生率无显著性差异,均未出现与研究药物相关的严重不良事件。结论 金天格胶囊联合阿法骨化醇软胶囊治疗能够增加原发性骨质疏松患者的骨密度,其效果与碳酸钙片联合阿法骨化醇软胶囊类似。金天格胶囊较碳酸钙片组能够更有效改善中医证候总体评分,尤其在改善腰背疼痛、腰膝酸软无力症状方面具有优势,同时能减轻疼痛程度,提高生活质量。

血小板制剂的质量评价

随着医疗技术的发展,血小板制剂(又称血小板成分血、血小板成分制剂)的临床输注越来越广泛,主要用于预防和治疗患者因血小板减少或血小板功能障碍所致的出血。血小板制剂如同血液制品一样,是1种特殊药品,其本质为1种活性细胞产品,贮存期短,临床输注时常发生血小板输注无效。因此,血小板制剂产品的质量对临床输注疗效非常重要。

女性膀胱癌患者腹腔镜膀胱全切术与开放膀胱全切术的倾向性评分匹配比较

目的:比较女性膀胱癌患者腹腔镜膀胱全切术和开放膀胱全切术两种术式的围手术及肿瘤学预后差异。方法:回顾性分析2006—2017年于北京大学第一医院泌尿外科行根治性膀胱全切术的女性膀胱癌患者91例,将腹腔镜膀胱全切患者以1 ∶ 1的比例运用倾向性评分匹配(propensity score matching,PSM)方法与开放膀胱全切患者进行匹配,匹配因素包括年龄、体重指数(body mass index,BMI)、美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesio- logists ,ASA)评分、T分期及N分期,比较匹配前后两组患者的围手术及肿瘤学特征,应用Kaplan-Meier法比较匹配前后两组间总生存时间(overall survival,OS)、肿瘤特异生存时间(cancer specific survival,CSS)、无进展生存时间(progression free survival,PFS)。采用COX多因素回归分析校正匹配因素,进行敏感性分析。结果:共纳入行开放膀胱全切术患者65例,腹腔镜膀胱全切患者26例,中位随访时间为38个月(四分位距18~69个月)。与开放膀胱全切组相比,腹腔镜膀胱全切组患者年龄更小( P <0.001),术前ASA评分更低( P =0.018),匹配后,22例开放膀胱全切患者与腹腔镜膀胱全切患者匹配成功。匹配前,腹腔镜膀胱全切组术中失血量更少( P =0.005),术中输血率更低( P <0.001),清扫淋巴结数目更多( P =0.035),围手术期并发症发生率较低( P =0.015),两组间OS( P = 0.698 )、CSS( P =0.942)、PFS( P =0.837)差异无统计学意义;匹配后,腹腔镜膀胱全切组术中失血量仍较开放膀胱全切组更少( P =0.009),术中输血率更低( P =0.001),围手术期并发症发生率较低( P =0.040),但清扫淋巴结数目两组间差异无统计学意义,两组间OS( P =0.432)、CSS( P =0.429)、PFS( P =0.284)差异亦无统计学意义。COX多因素回归分析显示,手术方式并不是女性膀胱癌患者OS( HR 1.134, 95% CI 0.335~3.835, P =0.839)、CSS( HR 1.051,95% CI 0.234~4.719, P =0.949)、PFS( HR 0.538,95% CI 0.138~2.095, P =0.371)的独立预测因子。结论:腹腔镜膀胱全切术术中出血量少、术中输血率低、围术期并发症少,但本研究并无证据表明女性膀胱癌患者接受腹腔镜膀胱全切术的预后优于开放膀胱全切术。

基于博鳌乐城真实世界数据开展特许医疗器械临床研究的设计类型和统计分析方法探索

使用海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区真实世界证据支持特许医疗器械国内审批上市的需求不断增加,但是国内外相关真实世界数据用于药械监管决策的指导原则对于乐城的针对性非常有限。如何针对乐城的特点进行科学合理的研究设计并采取相应严谨的统计分析成为乐城真实世界数据研究亟待解决的问题。本文将分析乐城开展真实世界数据研究的关键特征,并针对这些特征探索适用于乐城的研究设计类型和统计分析方法。

芪参益气滴丸治疗缺血性心力衰竭的多中心、前瞻性队列研究

目的 基于真实世界评价芪参益气滴丸治疗缺血性心力衰竭(IHF)的临床疗效和安全性。方法采用多中心、前瞻性队列研究设计,纳入全国84家医院的IHF患者1228例,根据患者意愿分为治疗组644例和对照组584例。两组患者均参照相关规范接受西药治疗方案,治疗组在西药治疗基础上加服芪参益气滴丸(每次0.5 g,每日3次)。两组疗程均为90天,访视点为治疗后30天、60天、90天,以美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级、明尼苏达心力衰竭生存质量量表(MLHFQ)评分为主要疗效指标,以中医四诊信息积分、左室射血分数(LVEF)及复合终点事件为次要疗效指标,并采用安全性数据集分析两组患者治疗期间不良事件的发生情况。结果 治疗组最终纳入分析641例,对照组584例。治疗后30天治疗组与对照组NYHA心功能分级总有效率分别为50.55%(324例/641例)与35.10%(205例/584例),治疗后60天分别为58.66%(376例/641例)与40.07%(234例/584例),治疗后90天分别为71.45%(458例/641例)与48.63%(284例/584例),治疗组NYHA心功能分级总有效率均高于对照组(P<0.01);采用Logistic回归分析校正基线中潜在混杂因素后,结果显示加载芪参益气滴丸可明显提高患者NYHA心功能分级疗效(P<0.01)。治疗后30、90天时两组MLHFQ评分均较本组治疗前降低(P<0.01),且治疗后90天治疗组MLHFQ评分明显低于对照组(P<0.01);经多重线性回归分析校正基线中潜在混杂因素后,结果显示加载芪参益气滴丸可明显改善患者MLHFQ评分(P<0.01)。治疗前治疗组患者中医四诊信息积分高于对照组、LVEF低于对照组(P<0.05);治疗后两组中医四诊信息积分均降低、LVEF均提高(P<0.01),且治疗组中医四诊信息积分明显低于对照组(P<0.01)。治疗组发生复合终点事件患者20例(3.12%),对照组27例(4.62%),两组复合终点事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05);研究过程中治疗组发生不良事件36例、对照组发生不良事件34例,均未判断为研究药物相关不良反应。结论 在西药治疗基础上加服芪参益气滴丸可进一步改善IHF患者的心功能和生存质量,且临床应用安全性良好。

面向真实世界数据的临床研究数据治理模式选择

目的针对临床研究数据库数据现状提出适宜的数据治理模式。方法采用分层目的抽样方法选择来自北京地区6所三级甲等医院具有临床研究经验的不同年资的46位医师,采用半结构式访谈方法了解临床研究数据获取和存储现状及其不足;基于临床研究数据标准明确临床研究数据库体系的任务要求;梳理数据治理领域要素,结合临床研究数据特征明确临床研究数据治理领域范畴,构建临床研究数据治理框架。结果目前临床研究数据来源多样,既包括了来自各种医疗健康档案的真实世界数据,也包括了来自针对临床研究所独立收集的数据等多种途径。但由于多种原因临床电子病例系统的信息获取尚存在一定难度,大量研究者仍采用手工誊录的方式采集研究数据并在缺少安全性考虑的状况下保存数据,对多个来源的电子信息合并则同样存在较大困难。亟需通过数据治理,构建基于临床研究数据的ALCOA+CCEA标准的临床研究数据管理体系,其数据治理领域应包括数据架构、数据模型、数据标准、数据质量、主数据、时效性管理、元数据、数据安全。结论真实世界的临床研究数据治理的核心领域包括数据架构、数据模型、数据标准、数据质量、主数据、时效性管理、元数据和数据安全。

临床研究数据安全等级划分的初步探索

目的针对临床研究数据特征,构建面向真实世界研究的临床研究数据安全等级划分策略。方法以相关法规要求为依据,参考相关领域的安全性等级划分策略初步将临床研究数据划分为五个安全等级。进而遴选参与临床研究过程,且具有丰富经验的临床医学、临床研究方法学、临床研究管理、伦理学、遗传学以及公共卫生数据应用与管理专家,采用三轮德尔菲法咨询专家意见。结果经过专家咨询及逐轮次修订,专家意见渐趋一致。最终将临床研究数据共划分为五个安全性等级并明确了各等级相应的数据属性和安全策略。其中共包括数据类别33项,涵盖临床研究可能涉及的人口学信息,临床检查、诊断、治疗信息,遗传信息,卫生经济学信息以及研究可能涉及的已经公开发表的医学数据和研究过程信息。结论在临床研究数据规模日益扩大的应用背景下,实现数据安全等级划分及管理是保障数据安全,实现合理利用的必要措施。针对临床研究数据,本文所提出的临床研究数据安全等级划分策略可以为今后进一步完善数据安全策略提供有益参考。

非心脏手术后心肌损伤的危险因素

目的筛选非心脏手术后心肌损伤的危险因素。方法回顾性收集2017年6月至2018年6月行非心脏手术后进入北京大学第一医院外科重症医学科的成年患者病历资料。以术后3 d内出现血清cTnI浓度>0.06 μg/L作为心肌损伤的诊断标准,将患者分为心肌损伤组和非心肌损伤组。通过查询电子病历系统中的资料获得患者的围术期资料,将单因素方差分析差异有统计学意义的变量进行logistic回归分析,筛选非心脏手术后心肌损伤的危险因素。结果共纳入752例患者,非心脏手术后心肌损伤的发生率为15.7%。急诊手术及术中乳酸浓度最高值是非心脏手术后心肌损伤发生的独立危险因素。结论急诊手术及术中乳酸浓度最高值是非心脏手术后心肌损伤发生的独立危险因素。

ProVent评分在ICU术后长期机械通气患者中的应用验证

目的验证ProVent评分在ICU长期机械通气患者中的临床应用价值。方法选择2007年1月至2016年6月入住北京5家三甲医院的124例ICU术后长期机械通气患者。收集年龄(分为50~64岁,≥65岁)、机械通气第21天时的血小板计数,是否使用血管活性药物和肾脏替代治疗(正在或48h内进行),并采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC曲线)下面积评估ProVent评分对长期机械通气患者1年预后的预测价值。结果 124例患者纳入本研究,1年累积病死率为74。2%。用ProVent评分绘制1年病死率的ROC曲线,曲线下面积是0.69 (95%CI 0.58~0.80, P=0.001)。Kaplan-Meier生存分析方法制作不同分级患者的Kaplan-Meier生存曲线,用于分析1年生存率:ProVent评分≤1分的人群1年生存率高于≥2分的人群(Log-rank检验,P=0.018)。结论 ProVent评分可用于国内术后长期机械通气患者1年死亡风险的预测。当ProVent评分≥2分时,提示长期机械通气患者预后不良。