某些中草药或其所含化学成分的致畸与胚胎毒性

近年来许多研究表明一些中草药及其所含的某些化学成分具有致畸与胚胎毒作用，本文整理了这一方面的一些资料进行简述，以期能引起各有关方面的关注。

爱普列特对大鼠生殖毒性影响

本文从三个方面探索了爱普列特（Ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ）的生殖毒性。ＳＤ大鼠口服９周爱普列特后合笼，观察交配率、怀孕率和胎仔的发育情况；小鼠口服高剂量爱普列特后对精子形态的影响；体外电刺激对小鼠输精管收缩的影响。结果表明高剂量虽使大鼠怀孕率略有下降，小鼠精子的形态有所影响外，但统计无显著性差别，其他指标均属正常。

螯合剂双酚胺酸的致畸性,无诱变性和对DNA圆二色谱的影响

双酚胺酸{Catech-3,6-bis(methylen-eimino diacetic acid),CBMIDA}对铀有良好的促排作用。为了解它的毒性,以作为推荐临床试用的参考,我们试验了该药的致畸作用和致突变作用,并用圆二色谱(Circulardichroism,CD)法分析了双酚胺酸对DNA(小牛胸腺)构象的影响。

药物的诱变作用和它的DNA的圆二色谱的影响

一个药物若与DNA反应则往往有诱变作用。因此分析药物与DNA的关系是一个重要的课题。已有多种方法,从不同的角度分析药物与DNA之间的相互作用,其中园二色谱(circular dichroism,CD)是一种可靠、灵敏、简便的方法。DNA分子有它特有的CD谱,若药物分子嵌入DNA分子或与之形成复合物,这将改变DNA的构型而导致CD谱的变化。我们试图探索药物的诱变作用和它对DNA的CD谱影响之间的关系。

10－羟基喜树碱对人淋巴细胞和原核细胞的诱变性比较

在人淋巴细胞和原核细胞上比较了１０－羟基喜树碱（ＨＣＴ）的诱变性。用松胞素阻断的双核淋巴细胞（ＢＮＬ）来观察微核的形成．检测了浓度为０．６２５，０．１２５，０．２５和０．５０μｇ／ｍＬ的ＨＣＴ诱发ＢＮＬ的微核率．所有剂量组含微核的ＢＮＬ均明显增加并呈现剂量关系．相反ＨＣＴ浓度达３００μｇ／皿时并不诱发ＳａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍＴＡ９７．ＴＡ９８，ＴＡ１００，ＴＡ１０２的菌落回变数增加．ＨＣＴ浓度为１０．２０μｇ／ｍｌ并不明显改变小牛胸腺ＤＮＡ的圆二色谱的形。这一差别可能是由於ＨＣＴ不直接作用放ＤＮＡ而涉及ＤＮＡ拓扑酶．

螯合剂双酚胺酸的致畸性、诱变性和对DNA圆二色谱的影响

双酚胺酸对铀有良好的促排解毒作用,但它却有明显的胚胎毒和致畸作用。用接近治疗的剂量100,250,500mg/kg肌注,引起吸收胎明显增多,甚至达100％。在不同剂量组幸存的鼠活胎中有3.3-6.9％的畸胎。双酚胺酸无诱变作用。在CHL细胞染色体畸变试验中浓度高达LD50时,畸变率仍低于5％。ICR小鼠肌注3000mg/kg后,骨髓多染性红细胞微核率无明显增高。进一步分析双酚胺酸对DNA构象的影响。结果50μg/ml双酚胺酸并不改变小牛胸腺DNA的圆二色谱。表明双酚胺酸既不嵌入DNA分子也不形成加成物,它的致畸作用很可能是螫合作用而导致母鼠缺乏某些金属离子所致,而并不影响DNA或染色体。

氧代赖氨酸抑制CHL细胞有丝分裂作用和遗传毒性研究

氧代赖氨酸是一种有抗癌作用的抗菌素，结构相似于赖氨酸。对ＣＨＬ细胞有明显的抑制有丝分裂作用，但并不诱发染色体畸变。用闪烁计数法定量测定肝细胞核的程序外ＤＮＡ的合成，未见氧代赖氨酸对其有明显影响。氧代赖氨酸与小牛胸腺ＤＮＡ分子相互作用的体外试验亦未见ＤＮＡ的ＣＤ谱明显改变。但氧代赖氨酸却明显地抑制肝细胞蛋白质合成。可以假设，氧代赖氨酸抑制了蛋白质合成，特别是组氨酸，因而抑制细胞分裂，并非对ＤＮＡ直接作用之故。未检测出氧代赖氨酸的遗传毒性。

药物的特殊毒性评价

了解药物的特殊毒性是合理用药、保障人民健康的一个重要方面。本文对常用的药物β-受体阻断剂、口服避孕药、解热镇痛药等的致癌性、致突变性、致畸性作了评价。

药物毒性的体外试验评价

本文评价了药物体外毒性试验在新药研制过程中的作用,并着重介绍了体外毒性试验中常用的培养细胞系与细胞培养系统在毒性研究中的进展。

内皮抑制素通过抑制基质金属蛋白酶-2而抑制血管新生(英文)

目的 研究内皮抑制素抑制血管新生作用的机制。方法 用碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF)处理体外原代培养人脐静脉内皮细胞 ;用三维胶原模型研究bFGF诱导的血管新生作用 ;用明胶电泳和蛋白印迹法研究分泌于培养基中的基质金属蛋白酶的活性和含量 ;RT PCR法研究基质金属蛋白酶的mRNA水平。结果 内皮抑制素显著抑制bFGF诱导的内皮细胞血管新生能力 ;抑制内皮细胞分泌的基质金属蛋白酶 2的表达及其mRNA的水平。结论 内皮抑制素通过抑制基质金属蛋白酶

甾体5α-还原酶抑制剂LTZ-8和类似物的筛选及其抗前列腺增生作用(英文)

目的 为筛选新的不同结构的甾体 5α 还原酶抑制剂LTZ 8等抗前列腺增生药物 (在C 3,C 4,C 1 7具有不同基团的睾酮衍生物 )。方法 同位素筛选法检测LTZ 8对体外 5α 还原酶的抑制能力。体内动物模型选用去势大鼠 (注射丙酸睾酮刺激前列腺重新生长 ) ,连续灌胃LTZ 8(3 ,1 0及 30mg·kg-1 ,每日 1次 ) 30d ,检测前列腺组织绝对重量和相对重量 ,并对前列腺上皮进行组织形态学分析。结果 LTZ 1 ,LTZ 5,LTZ 6和LTZ 8均有抑制 5α 还原酶的作用 ,其中LTZ 8的作用最强〔Ki=(2 1 .0±2 .2 )nmol·L-1 〕。大鼠口服 30mg·kg-1 LTZ 8,前列腺湿重和干重分别为对照组的 82 %和 86% (P <0 .0 5)。前列腺上皮细胞高度和腺腔面积呈剂量依赖性下降。结论 LTZ 8具有抑制 5α 还原酶的活性 。

细胞色素P450在药源性肝损伤中的作用

随着各种新药的广泛应用以及联合用药的增多,药源性肝损伤的发生率逐年增高.药源性肝损伤的发生与肝组织内高表达的细胞色素P450(CYP450)密不可分.CYP450是参与药物I相代谢的主要酶系,部分药物经CYP450代谢产生反应性代谢产物,后者可与肝细胞内大分子物质共价结合,通过诱发免疫反应、引起脂质过氧化等不同的机制造成肝损伤.CYP450的诱导和抑制以及CYP450表达的个体差异都与药源性肝损伤的发生有关.基于CYP450在药源性肝损伤中的作用,围绕CYP450进行的代谢酶研究和新药分子设计已经开展,这对预防和减少药源性肝损伤的发生有积极意义.

取样时间对小鼠骨髓和外周血嗜多染红细胞微核率的影响

目的 :比较一次给药后不同采样时间对鼠外周血和骨髓嗜多染红细胞微核率的影响。方法 :ICR小鼠一次腹腔注射 (IP)MMC 2 0mg/kg .bw或CP 40mg/kg .bw ,后 12h、18h、2 4h、32h、48h、72h采外周血及骨髓涂片 ,Giemsa染色 ,计数嗜多染红细胞及其微核数。结果 :一次IPMMC或CP后 12h即可观察到小鼠骨髓PCE微核率增高 ,分别在给药后 2 4h、32h达到高峰 ,此后逐渐下降 ,到 72h已接近对照组水平 ;而外周血PCE微核率的显著增高则出现在给药后的 2 4h ,在 48h达到高峰。结论 :外周血PCE作为微核试验靶细胞与骨髓PCE的检测敏感性相同 ,但外周血PCE微核高峰出现较骨髓延迟约 12～ 2 4h ;在检测化学物对骨髓细胞毒性方面 ,外周血与骨髓的检测灵敏性也相同。

氟喹诺酮炎药物的光毒性

光毒性反应限制了药物的临床应用。氟喹诺酮类抗菌药物如氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星和克林沙星,尽管有较好的疗效但却均有较强的光毒性,其中司帕沙星的光毒性发生率高达6％-10％。本文阐述药物的光毒性、特别是氟喹诺酮类药物光毒性的研究概况。

内皮抑素的研究进展

一种能特异性抑制血管内皮细胞生长的抑制因子—内皮抑素 (endostatin) ,可以抑制内皮细胞的增殖和迁移 ,在体内具有良好的抗肿瘤效果。内皮抑素的抗肿瘤效果可能与诱导凋亡 ,以及与原肌球蛋白。

内皮抑制素与巴马司他合用提高抗血管新生和抗肿瘤功效(英文)

目的 研究内皮抑制素与巴马司他合用的抗血管新生和抗肿瘤效果。方法 血管样管腔形成实验用来测定体外血管新生程度。通过测定血红蛋白含量检测体内血管新生程度。小鼠接种Lewis肺癌细胞 ,治疗 1 2d后测量肿瘤重量。结果 内皮抑制素在体外抑制了管腔形成数 (抑制率 33.5 % ) ,在体内减少了血红蛋白含量 (抑制率 38.8% ) ;然而在这两个实验中 ,内皮抑制素与巴马司他合用与单用内皮抑制素相比均显著提高了抑制率 (P <0 .0 5)。接受内皮抑制素的小鼠肿瘤重量减少了 46 .3% ;而接受共同治疗的小鼠肿瘤重量减少了 65 .7%。结论内皮抑制素与巴马司他合用提高了抗血管新生和抗肿瘤功效。

治疗良性前列腺增生新药爱普列特的国外研究概况

爱普列特（Ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ）是一种反竞争性５α还原酶抑制剂，能与５α还原酶和ＮＡＤＰ＋形成三元复合物，抑制睾丸酮转化为双氢睾丸酮，前列腺腺体内双氢睾丸酮含量下降，导致腺体萎缩，用于人体良性前列腺增生的治疗，现处于临床试验阶段。

一个简捷的甾体5α-还原酶抑制剂体外筛选模型

通过模拟睾丸酮经甾体5α-还原酶催化,从NADPH(辅酶)中获得H^+还原成双氢睾丸酮(DHT)这一反应,参照文献资料以酶动力学原理,分别测定反应底物NADPH和产物[~3H]-DHT含量变化的初始速率以代表酶活性,建立了“分光光度计法”和“同位素法”体外筛药模型,通过这两种模型对比,以非那甾胺为阳性对照药物,对爱普列特进行了体外模型验证研究。两种筛选模型结果一致,确定非那甾胺和爱普列特的抑制常数:用测定OD_(340)nm值的“分光光度计法”求得爱普列特抑制常数Ki=24.9±1.3nmol/L,半数抑制浓度IC_(50)=39.0 nmol/L;非那甾胺Ki=15.3±2.3 nmol/L,IC_(50)=58.6 nmol/L。用测定[~3H」-DHT dpm值的“同位素法”求得爱普列特Ki=67.4±13.2 nmol/L,IC_(50)=49.6nmol/L;非那甾胺Ki=25.0±1.9 nmol/L,IC_(50)=5.1nmol/L。该结果与国外文献中报道的爱普列特Ki=5～23 nmol/L,非那甾胺Ki=23.6 nmol/L相接近。