河南农村汉族人群KCNQ1基因rs2299620位点多态性与2型糖尿病的关系

目的:探讨河南农村汉族人群中KCNQ1基因rs2299620位点多态性与2型糖尿病易感性的关联。方法:采用1∶1匹配的病例对照研究设计,通过问卷调查获得522对研究对象的基本情况;rs2299620位点基因型采用Taqman荧光探针分析获得。采用条件logistic回归分析rs2299620位点多态性与2型糖尿病易感性的关联;采用MDR模型和叉生分析探讨基因-环境的交互作用。结果:调整多种环境因素后,rs2299620位点CC和(TC+CC)基因型与河南农村汉族人群2型糖尿病易感性增加有关联,OR(95%CI)分别为1.74(1.11~2.75)和1.56(1.02~2.40)。以等位基因T为参照,等位基因C增加2型糖尿病的易感性,OR(95%CI)为1.16(1.04~1.29)。进一步分析显示,在2型糖尿病易感性的影响因素中rs2299620位点多态性与体质指数存在交互作用,OR(95%CI)为1.04(1.02~1.08)。结论:KCNQ1基因rs2299620位点多态性与河南农村汉族人群2型糖尿病易感性有关联,且该位点多态性与体质指数对2型糖尿病的发生具有交互作用。

ZPR1基因rs603446位点多态性与河南汉族人群血脂异常遗传易感性的关系

目的:研究河南汉族人群锌指蛋白(ZPR1)rs603446位点多态性与血脂异常的关联。方法:从河南农村队列研究中抽取916例血脂异常患者,根据年龄、性别进行1∶1匹配,选取916例血脂正常者作为对照组;采用2×48位SNPscan^(TM)高通量SNP分型技术获取人群rs603446位点的基因型;条件logistic回归分析位点多态性与血脂异常的关联强度;多因子降维法(MDR)结合叉生分析评估基因与环境的交互作用。结果:血脂异常组和正常组ZPR1rs603446位点3种基因型(CC、CT、TT)分布频率差异有统计学意义(P=0.046)。调整相关环境因素后,ZPR1基因rs603446位点突变基因型CT+TT携带者可降低血脂异常的发生(调整OR=0.695,95%CI=0.553～0.872);交互作用分析结果显示,rs603446位点与吸烟具有相加交互作用(调整OR=0.516,95%CI=0.370～0.663),与体力活动具有相乘交互作用(调整OR=0.873,95%CI=0.819～0.930)。结论:ZPR1基因rs603446多态性与血脂异常存在关联,且吸烟、体力活动对血脂异常的发病具有交互作用。

ZFAND3基因rs9470794多态性与河南汉族农村人群2型糖尿病易感性的关系

目的:探讨ZFAND3基因rs9470794多态性与河南农村汉族人群2型糖尿病易感性的关系。方法:采用1∶1匹配病例对照设计,从河南农村队列研究中分别抽取526对2型糖尿病患者和对照,采用SNPscanTM高通量SNP分型技术进行基因分型;应用条件logistic回归模型分析rs9470794位点多态性与2型糖尿病易感性的关系。应用logistic回归和非线性混合效应模型探讨基因-环境交互作用。结果:病例组和对照组rs9470794基因型分布频率差异有统计学意义(P=0. 026);调整混杂因素后,突变纯合子(CC)携带者发生2型糖尿病的风险是非携带者的1. 750倍(95%CI=1. 075～2. 848)。交互作用分析显示,rs9470794基因型与BMI对2型糖尿病的发生存在相乘交互作用(OR=1. 304,95%CI=1. 199～1. 419)。结论:ZFAND3基因rs9470794多态性与2型糖尿病易感性有关,且该位点多态性与BMI对2型糖尿病的发生存在相乘交互作用。

白藜芦醇对慢性铅暴露小鼠脑组织Nrf2信号通路的影响

目的研究白藜芦醇干预对慢性铅暴露小鼠脑组织氧化应激进程中核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路的影响。方法 48只健康C57BL/6雄性小鼠随机分为4组,每组12只:对照组、铅染毒组、铅染毒+白藜芦醇干预组及白藜芦醇组。铅染毒模型组小鼠给予自由饮用0.2%醋酸铅去离子水12周。期间干预组及白藜芦醇组小鼠每日给予白藜芦醇灌胃干预(50 mg/kg BW)。收集小鼠血清及全脑并测定其血清和海马组织中铅含量、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性、还原型谷胱甘肽(GSH)及丙二醛(MDA)含量,通过Western blot方法检测γ-谷氨酸半胱氨酸合成酶(γ-GCS)、Nrf2总蛋白以及Nrf2核蛋白的表达。结果与单纯铅染毒组比较,白藜芦醇干预组小鼠脑组织MDA含量降低(P<0.05),GSH-Px活性以及GSH含量均显著升高(P<0.05),同时Nrf2以及下游基因γ-GCS的蛋白表达水平均显著提高(P<0.05)。结论白藜芦醇干预可诱导铅暴露小鼠大脑皮层Nrf2蛋白活化,上调细胞保护性γ-GCS蛋白的表达,促进GSH系统维持稳态,从而拮抗铅对脑组织的氧化损伤。

孕哺期铅暴露对小鼠脑组织8-羟基脱氧鸟苷和沉默信息调节因子1表达的影响

目的研究孕哺期铅暴露对成年仔鼠脑组织中DNA氧化损伤标志物8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxy deoxy guanosine,8-OHd G）、沉默信息调节因子1（silent information regulator 1,SIRT1）表达及学习记忆能力的影响。方法通过饮用2 g/L乙酸铅水溶液建立C57BL/6小鼠孕期染铅模型,并对哺乳期母鼠持续铅暴露至子代小鼠断乳,分娩3周后将仔鼠分笼以无铅去离子水饲养至12周龄,同时设立无染铅对照组。于仔鼠12周龄时以Morris水迷宫实验检测其学习记忆能力,以免疫组化方法检测8-OHd G在两组仔鼠脑组织中的表达和分布,采用Western blot测定其脑组织中SIRT1蛋白的表达水平。结果水迷宫实验结果显示,第3~5天铅暴露组成年仔鼠在定位航行实验中的平均逃避潜伏期长于对照组,最后一天穿越平台次数及在目标象限停留时间低于对照组,差异均有统计学意义（P〈0.05）。铅暴露组仔鼠海马组织CA1区8-OHd G表达水平高于对照组,差异有统计学意义（P〈0.05）,但大脑皮层8-OHd G表达水平无明显差异（P〉0.05）。铅暴露仔鼠脑组织胞核内SIRT1水平低于对照组,胞浆内SIRT1水平高于对照组,差异均有统计学意义（P〈0.05）。结论孕哺期铅暴露对成年仔鼠学习记忆能力的影响可能与脑组织（特别是海马组织）DNA氧化损伤有关;铅暴露使成年仔鼠脑组织中SIRT1发生核质转移,该现象可能与SIRT1对铅暴露小鼠的神经保护作用有关。

JAK2基因甲基化与肥胖因果关联的孟德尔随机化研究

目的采用孟德尔随机化法探讨酪氨酸激酶2(JAK2)基因甲基化水平与肥胖的因果关联。方法从河南农村队列中选取1021例研究对象,其中440例肥胖者(内脏脂肪指数≥10)和581例对照者(内脏脂肪指数<10)。采用MethylTargetTM目标区域甲基化测序技术检测JAK2基因甲基化水平;采用logistic回归模型分析JAK2基因甲基化水平与肥胖的关联;进一步以单核苷酸多态性为工具变量,采用孟德尔随机化法分析JAK2基因甲基化水平与肥胖的因果关联。结果JAK2基因的启动子区发现1个甲基化位点(Chr9:4984943)与肥胖呈正相关(OR=1.22,95%CI:1.04~1.42)。外显子区发现5个甲基化位点(Chr9:4985378、Chr9:4985404、Chr9:4985407、Chr9:4985409和Chr9:4985435)与肥胖呈负相关[OR值(95%CI)分别为0.53(0.29~0.95)、0.58(0.36~0.93)、0.69(0.49~0.97)、0.72(0.53~0.99)和0.58(0.35~0.98)]。3种孟德尔随机化法(逆方差加权孟德尔随机化法、基于中位数孟德尔随机化法和最大似然比法)的结果均显示JAK2基因甲基化水平与肥胖存在因果关联,其相应的β值(95%CI)分别为-1.985(-3.520~-0.450)、-3.547(-6.301~-0.792)和-3.900(-6.328~-1.472)。结论JAK2基因甲基化水平与肥胖存在因果关联。

成纤维细胞生长因子5基因rs16998073位点多态性与河南农村汉族人群高血压易感性的关联

目的探讨成纤维细胞生长因子5(FGF5)基因rs16998073位点多态性与河南农村汉族人群高血压易感性的关联。方法从"河南农村队列"研究中抽取1096例高血压患者(高血压组),以及根据性别(同性别)、年龄(±3岁)进行1∶1匹配的1096名非高血压患者(对照组)作为研究对象。采用磁珠法抽提全血基因组DNA,采用SNPscanTM高通量单核苷酸多态性(SNP)分型技术对FGF5基因上选取的rs16998073位点进行基因分型,采用条件Logistic回归分析FGF5基因多态性与高血压易感性的关联。应用多因素降维法探讨FGF5基因-环境危险因素的交互作用。结果高血压组和对照组位点rs16998073基因型分布频率差异具有统计学意义(χ2=6.400,P=0.041)。调整可能的混杂因素后,FGF5基因rs16998073位点突变基因型AT+TT与高血压易感性存在统计学关联(OR=1.34,95%CI1.10～1.62)。进一步分析显示,FGF5基因rs16998073位点与体质量指数(BMI)对高血压易感性的影响存在相乘交互作用(调整OR=1.41,95%CI1.30～1.53)。结论 FGF5基因rs16998073位点多态性与高血压易感性存在关联,且该位点基因多态性和BMI对高血压的发生具有交互作用。