IL-17和NF-κB信号通路在敌草快中毒后肾损伤中的作用及相互关系

敌草快是一种联吡啶类除草剂,近年来应用越来越广泛。敌草快对人体具有很强毒性,误服敌草快可导致全身多器官损伤。肾脏是敌草快中毒吸收后向体外排泄的主要器官,误服敌草快后引起的急性肾损伤逐渐引起人们的关注。敌草快中毒后能使体内细胞产生活性氧(ROS),导致氧化应激,从而提高白细胞介素17(IL-17)水平及激活核转录因子-κB(NF-κB)信号通路,IL-17与NF-κB信号通路相互作用,并作为损伤因子引起脏器结构和功能的损伤,其中包括肾脏的急性损伤。该文就敌草快中毒后肾损伤与IL-17及NF-κB信号通路之间可能的相互关系做一综述。

白细胞介素-17介导核转录因子-κB信号通路在敌草快中毒大鼠急性肾脏损伤中的作用机制

目的探讨白细胞介素-17(IL-17)介导核转录因子-κB(NF-κB)信号通路在敌草快(diquat,DQ)中毒大鼠急性肾损伤(AKI)中的作用机制。方法将120只雄性SD大鼠随机分为四组:正常对照(N)组、DQ染毒(DQ)组、IL-17对照(N+IL-17i)组和IL-17阻断(IL-17i)组,再按照观察时间点分为12 h、24 h及72 h亚组(每亚组10只);N组和N+IL-17i组一次性腹腔注射3 m L生理盐水,30 min后N+IL+17i组腹腔注射3 mg/kg IL-17阻断剂(Y-320);DQ组和IL-17i组一次性腹腔注射0.2%敌草快溶液30 mg/kg建模,建模成功30 min后,IL-17i组腹腔注射3 mg/kg Y-320。给药组每隔12 h给药1次,直至被处死,最长连续用药3 d。按上述三个时间点,观察各组大鼠行为学表现,观察肾脏组织病理变化及评分,全自动生化仪检测血清肌酐(Cr)含量,ELISA法检测中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NAGL)、肾损伤分子(KIM-1)、IL-17含量,实时荧光定量PCR检测肾组织中JLP、PINK1 mRNA表达量,Western blot法检测大鼠肾组织NF-κB、抑制蛋白-α(IκB-α)蛋白含量,及各组大鼠72 h时JNK-亮氨酸拉链相关蛋白(JLP)、PTEN诱导激酶1(PINK1)蛋白含量。结果①与N组比较,DQ组肾小管上皮细胞肿胀,管腔变窄,肾小球毛细血管网淤血,肾损伤病理评分逐渐升高,Cr、NGAL、KIM-1含量及IL-17水平明显增高,差异均有统计学意义(P<0.05);②与DQ组比较,IL-17i组充血、水肿较DQ组减轻,肾损伤病理评分降低,Cr、NGAL、KIM-1含量及IL-17水平明显下降,差异均有统计学意义(P<0.05);③与N组比较,DQ组IκB-α蛋白含量在12、24、72 h均下降,NF-κB p65蛋白含量在24、72 h明显升高;与DQ组比较,IL-17i组IκB-α含量在24、72 h明显上升,NF-κB p65含量在24、72 h明显下降,差异均有统计学意义(P<0.05);④与N组比较,DQ组72 h时JLP蛋白及mRNA表达明显下降,PINK1蛋白及mRNA表达明显升高,与DQ组比较,IL-17i组72 h时JLP蛋白及mRNA表达明显升高,PINK1蛋白及mRNA表达明显下降,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论DQ中毒肾损伤的机制可能与IL-17激活了NF-κB信号通路,同时还增加了PINK1蛋白表达,诱发线粒体功能障碍,降低JLP蛋白表达有关。

致死性及继发视网膜病变的秋水仙碱中毒成功救治1例

1临床资料患者,男,24岁,于2018年11月16日服用160片秋水仙碱片(0.5 mg/片),口服剂量达到1.23 mg/kg。口服2 h后送往当地医院行洗胃术;约10 h后出现呕吐、腹泻,于中毒后第3天出现意识改变,血氧饱和度降至56%,行气管插管后转入急诊重症监护室(EICU);查体:体温36.5℃,血压120/72 mmHg。

组蛋白去乙酰化酶及去甲基化酶抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展

组蛋白甲基化及乙酰化修饰的平衡失调与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、转移密切相关,多种胃肠道肿瘤中发现组蛋白去乙酰化酶(HDAC)及组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶1(LSD1)异常增高。相应的,一些组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)和LSD1抑制剂已在胃肠道肿瘤的研究中取得进展,如异羟肟酸类HDACi在胃肠道抗肿瘤研究中取得良好疗效,但因其特异选择性低,易产生耐药性和严重副作用,在临床的进一步研究中受到限制;苯甲酰胺类HDACi在特异选择性有所提高,并且能够通过抑制肿瘤细胞分化、诱导免疫自噬、抑制细胞周期蛋白产生抑瘤作用,但其由于活性低而受到限制;环肽类HDACi特异性进一步增加,但只是出于研究的基础阶段。相应的,LSD1抑制剂,如苯环丙胺类、多肽类、小分子化合物抑制剂均在细胞层面有着良好的抑瘤作用,也在后期的整体实验均显示出耐药性和严重副作用。这提示着单一的HDACi和LSD1抑制剂的抑瘤效应均不佳,由于HDAC常和LSD1形成复合体发挥转录调节作用,因此,双靶点抑制剂可能是有效的,后期的双靶点抑制剂,比如Duan YC等人报道了TCP和SAHA的组合产生的环戊二烯衍生物,Anastas JN报道的Corin,的确呈现出更加显著的抑瘤成效,本文就HDAC、LSD1抑制剂及二者的双重抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展进行综述。

组蛋白甲基化修饰酶相关抑制剂在消化道肿瘤领域的研究进展

组蛋白修饰类型众多,组蛋白甲基化修饰及其调控组蛋白甲基化修饰酶的异常表达与多种肿瘤的发生密切相关。因此靶向组蛋白甲基化修饰酶,平衡组蛋白甲基化和去甲基化修饰被视为肿瘤治疗的又一新方法。目前一些组蛋白甲基化修饰酶的抑制剂已在消化道肿瘤的研究中取得进展,因此本文对组蛋白甲基化修饰酶及其抑制剂在消化道肿瘤的研究进展进行综述。

血小板早期变化与脓毒症所致器官功能障碍相关性

目的探讨血小板(platelet,PLT)早期变化与脓毒症所致器官功能障碍的相关性。方法收集遵义医科大学附属医院2013年1月至2017年12月期间住院129例数脓毒症患者,根据入院时PLT计数分为A组(0~50×10^9/L)(37例)、B组(50~100×10^9/L)(29例)、C组(>100×10^9/L)(63例),记录患者性别、年龄、转归、急性生理与慢性健康状况评分(APACHEⅡ)、序贯器官衰竭评分(SOFA)、器官功能障碍累及数目、炎症、灌注指标等,计量资料采用单因素方差分析,计数资料比较采用χ2检验。以器官功能障碍累及数目为因变量,以上述有差别的变量为自变量,作多元线性回归,校正PLT对器官功能障碍是否存在独立影响。以死亡和存活分为两个类别,以PLT水平为预测变量,绘制受试者工作特征曲线(ROC),分析PLT的预测阈值。以器官功能障碍累及数目3为界限,以PLT为预测变量,建立ROC,分析PLT的预测阈值。以P<0.05为差异有统计学意义。结果(1)比较3组患者的转归、APACHEⅡ、SOFA、器官功能障碍累及数目、降钙素原(PCT)、血乳酸(Lac)差异有统计学意义(P<0.05)。(2)回归分析,PLT(95%CI:0.007~0.003,P<0.001),Lac(95%CI:0.227~0.381,P<0.001),差异有统计学意义,表明PLT、Lac是器官功能损害存在的独立影响因素。(3)PLT预测器官功能障碍累及数目>3曲下面积0.836,有显著预测价值(P<0.001),最佳预测值57.5×10^9/L的敏感度0.800,特异度0.837。(4)PLT预测脓毒症病死率曲下面积0.766,有显著预测价值(P<0.001),最佳预测值78.5×10^9/L的敏感度0.850,特异度0.725。结论脓毒症患者PLT早期下降对预测脓毒症器官功能障碍和死亡具有重要价值。

PINK1/Parkin信号通路调控线粒体自噬在敌草快中毒神经元损伤中作用的研究进展

随着敌草快(DQ)的应用增多,临床上的中毒病例也逐渐增多,但对于DQ神经损伤的机制仍不明确,且无有效的治疗措施,因此其神经损伤问题成为了人们关注的热点。机体发生急性DQ中毒时产生的氧化应激作用使体内线粒体电子传递链破坏后产生过多有害活性氧,诱导线粒体损伤,最终导致神经细胞死亡;神经保护蛋白PTEN诱导的假定激酶1(PINK1)及Parkin组成自噬通路,介导受损线粒体的自噬清除以维持神经元正常功能。作者就PINK1/Parkin信号通路调控线粒体自噬与DQ中毒神经元损伤之间的关系作一综述,进一步阐述DQ中毒神经元损伤的机制,展望DQ中毒神经元损伤治疗新方向。

脾源性炎症在脓毒症急性肺损伤中作用机制的研究现状

脓毒症是以进行性低氧血症、严重低血压、炎症反应、血管内凝血和组织损伤为特征,由宿主对感染反应失调而引起的危及生命的器官功能障碍.肺是脓毒症时第一个也是主要靶器官,随着医疗水平的进步,尽管脓毒症的治疗取得了重大进展,但脓毒症相关急性肺损伤(ALI)所致的病死率仍较高.脾脏既是人体最大的淋巴器官,又是单核细胞的直接储存库,其作为机体最大的外周免疫器官,含有大量免疫细胞及分泌的炎性因子,在对感染所致的炎症反应及免疫抑制中起到举足轻重的作用.近年来,通过抑制脾源性炎症反应用以治疗脓毒症ALI的益处逐渐被发现,为脓毒ALI的治疗提供了新思路,因此,探讨脾源性炎症在脓毒ALI中的作用机制,对脓毒症ALI的防治具有重要意义.

清胰Ⅱ号对脓毒症大鼠诱发急性肺损伤的保护作用及机制

目的 探讨清胰Ⅱ号对脓毒症大鼠急性肺损伤(ALI)的保护作用及机制.方法 将120只雄性健康成年SD大鼠随机分为正常对照组、假手术组、清胰Ⅱ号对照组、模型组、治疗组,每组24只.采用盲肠结扎穿孔术制备脓毒症ALI模型;清胰Ⅱ号对照组和治疗组于制模后1 h给予清胰Ⅱ号10 mL/kg灌胃,每12 h 1次,正常对照组、假手术组、模型组在对应时间点按相同剂量给予生理盐水灌胃.观察大鼠生存情况及行为学改变;于实验开始后72 h采集腹主动脉血检测氧化应激指标;取肺和脑组织测定肺/脑比例;取左肺下叶组织行苏木素-伊红(HE)染色及肺损伤病理评分;免疫组化法测定核因子E2相关因子2(Nrf 2)、血红素加氧酶-1(HO-1)、醌氧化还原酶1(NQO1)表达;取右肺下叶组织用化学荧光染色法检测活性氧(ROS)表达.结果 ① 正常对照组、假手术组、清胰Ⅱ号对照组3组生存时间比较差异均无统计学意义.模型组生存时间和累积生存率均明显低于治疗组〔生存时间(h):45.59±5.62比62.78±5.74,累积生存率:0%比32.1%〕,治疗组死亡风险率较模型组降低46%〔Log-Rank:P<0.01,风险比(HR)=0.54〕.② 与假手术组比较,模型组肺损伤病理评分、肺/脑比例、丙二醛(MDA)、ROS、Nrf 2、HO-1、NQO1蛋白表达增多,超氧化物歧化酶(SOD)、还原型谷胱甘肽(GSH)、过氧化氢酶(CAT)均降低.治疗组72 h肺组织病理改变较模型组明显改善,肺损伤病理评分、肺/脑比例、SOD、GSH、CAT、MDA、ROS、Nrf 2、HO-1、NQO1均较模型组有所改善.结论 清胰Ⅱ号能有效提高脓毒症所致的ALI大鼠的生存时间,改善肺组织损伤,其保护作用可能与激活核因子E2相关因子2-抗氧化反应元件(Nrf 2-ARE)通路有关.

胡蜂蛰伤合并一过性听力障碍1例

1临床资料患者,男,38岁,因“胡蜂蛰伤致头部、腹部疼痛9+h,伴酱油色尿7+h”入院。伤后患者即感头、腹部疼痛明显,立即就诊当地医院,行相关检查后(具体不详)为进一步诊治转诊于我院。查体:T 36.9℃,P 110次/min,R 24次/min,BP 145/80 mmHg,神清,急性痛苦病容。视听初查无异常。头部见45处蜂蛰伤伤痕,呈圆形、周围皮肤发红(见图1)。心肺查体无阳性体征,腹部见4处蜂蛰伤伤痕。实验室检查:血常规:血红蛋白62 g/L;心肌酶:肌酸激酶1858 U/L,肌酸激酶同工酶120 U/L,肌红蛋白>3000 ng/ml,肌钙蛋白54.65 ng/ml;凝血功能:活化部分凝血酶时间62 s;肝功能:丙氨酸氨基转移酶1510 U/L,门冬氨酸氨基转移酶7560 U/L,白蛋白26.1μmol/L;肾功能:尿素9.77 mmol/L;肌酐127μmol/L;电解质:钠129.42 mmol/L,钾2.8 mmol/L。入院主要诊断:①胡蜂蛰伤(重度);②多器官功能障碍(心脏、肝脏、肾脏);③急性肾功能衰竭;④急性血管内溶血;⑤横纹肌溶解症。

实习与规培生一体化心肺复苏术培训研究

目的探讨实习与规范化培训(简称规培)阶段一体化心肺复苏(CPR)培训的教学效果。方法选择遵义医学院附属医院2018年规培学员(2017年在该院实习并轮转急诊科参加CPR培训)100名作为研究对象,培训、考评人员均由遵义医学院附属医院急诊医学教研室副高职称教师担任。制订培训计划,统一理论教学、操作步骤、规范、考核标准、模型准备。2017年实习阶段培训1次,2018年规培阶段培训1次,制订统一培训计划,分别在实习、规培阶段培训前后按CPR操作考核评分标准进行考核,记录操作流程、气道开放、按压定位、方式、深度、频率、吹气方式等的常见错误,记录操作时间、评分总分、培训时间,比较2次培训效果。结果实习培训过程前常见的操作错误的发生率较规培培训过程前高,在规培期间再次培训后考核成绩较实习期间培训后明显升高,培训时间缩短,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论实习阶段至规范化培训期间反复进行CPR培训,经历二次培训的学员掌握流程快、流畅,操作错误频次明显降低,理论和操作水平明显提高,取得了较好效果,值得推广。

敌草快中毒致肺空洞一例

敌草快(diquat,DQ)是联吡啶类非选择性除草剂,导致机体损害的机制可能是由于氧化还原循环过程失衡导致氧化应激反应,从而产生大量活性氧(ROS)导致细胞死亡[1]。随着百草枯(PQ)水剂停止生产,DQ在农药除草方面得以快速推广和使用[2],使急性DQ中毒发病率增加,致中毒疾病谱发生变化。目前尚无治疗DQ中毒的解毒剂,治疗效果差,病死率高。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其衍生的多靶点抑制剂在胃肠道肿瘤中的研究进展

胃癌的新发病例排在恶性肿瘤的第5位,而结直肠癌是世界第三大常见的恶性肿瘤和第四大癌症死亡原因。组蛋白乙酰化的动态平衡由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)两个酶家族共同维持。HDAC能将赖氨酸上的乙酰基去除,从而抑制基因转录,但HDAC异常高表达可诱导正常细胞发生癌变,并参与其发展、增殖、侵袭和转移。靶向抑制HDAC已被证实具有抗肿瘤的效应,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)能抑制HDAC的表达及活性,并通过影响细胞活性氧水平、阻滞细胞周期、促进损伤DNA修复、抗血管新生、影响细胞信号通路、诱导自噬凋亡及增加细胞对放化疗药物的敏感性发挥强效的抗瘤作用,在胃癌及结直肠癌中HDAC则表达增高,HDACi在胃肠道肿瘤的研究中也呈现出良好的成效,由于I、II和IV类HDAC的催化核心发挥功能均依赖于Zn^2+,故多数HDACi均含有Zn^2+鳌合基团,异羟肟酸类抑制剂中的SAHA、TSA小剂量单独给药时已具有良好的抗肿瘤的成效,但后期临床研究发现,SAHA由于活性低,在治疗胃癌及结直肠癌的临床试验疗效并不佳,TSA的活性有所提高,但对HDAC选择性仍低,苯甲酰胺类HDACi在选择性上得以改善,但也无法只针对于特定亚型的HDAC,后期的环肽类及新报道的HDACi在HDAC的选择性上逐渐增加,但也仅限在动物及细胞实验阶段,并且上述的HDACi除与Zn^2+结合之外还能与其他金属酶结合,从而缺乏绝对的特异性,故大多数的HDACi在很小的剂量下就已引发了副作用,由于肿瘤的发生、发展涉及多环节、多因素,单一靶标常常不能有效杀灭癌细胞,并易产生耐药性,联合多靶标比单一靶标具有更强的抑癌效用,甚至能减轻药物耐药性的产生,但有时联合用药时会因药物间相互影响而带来不良反应,为了避免药物间相互影响,研究者基于药效基团拼接理念,将HDACi活性基团与其他不同作用靶点药物的活性基团进行合理拼接设计合成新的具有多靶点抑制剂,研究证实,多靶点抑制剂既能避免药物间的相互作用,还能提高药物作用,现依次介绍HDACi及HDACi相关的多重抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展。

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1相互作用蛋白的研究进展

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是一种去甲基酶,其功能依赖黄素腺嘌呤二核苷,能特异性催化组蛋白赖氨酸H3第4位和第9位的去一甲基、二甲基反应(H3K4me、H3K4me2、H3K9me、H3K9me2),调控靶基因的表达。正常组织中有LSD1的表达,多种肿瘤组织中也易表达,并且与肿瘤的发生、增殖、侵袭转移过程密切相关。LSD1在细胞内能与多种蛋白结合形成复合物,各司其职,共同调控靶基因,将这些蛋白称为LSD1相互作用蛋白。本文作者就LSD1相互作用蛋白的研究成果作一综述。

敌草快免疫毒性研究进展

敌草快(diquat,DQ),化学名称为1,1'-亚乙基-2,2'-联吡啶阳离子或二溴盐,分子式为C12H10Br2N2,与百草枯(paraquat,PQ)同属联吡啶类除草剂,被用作接触干燥剂和采前干燥剂来控制陆地和水生植被,可以通过消化道、呼吸道、皮肤黏膜接触等途径吸收,在脾脏中分布最高,在肾脏中次之。其急性中毒的主要临床表现为消化系统、呼吸系统、循环系统、泌尿系统、中枢神经系统等多系统脏器损伤[1]。自2016年7月我国禁用PQ以来,DQ中毒发病率呈逐年升高趋势[2],急性DQ中毒已成为我国急诊较常见的急危重症。

结直肠癌中组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1协同因子的研究进展

结直肠癌细胞中组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)表达增高,并且LSD1与其发生、发展、增殖、侵袭和转移密切相关。LSD1是一种去甲基酶,其功能依赖黄素腺嘌呤二核苷,能特异性催化组蛋白赖氨酸的去甲基化反应,通过使赖氨酸H3第4位和第9位发生去一甲基、二甲基反应(H3K4me、H3K4me2、H3K9me、H3K9me2),进而调控靶基因的表达。靶向抑制LSD1已被证实能够发挥显著的抗肿瘤效应,但由于肿瘤涉及多个中心和因素,后期的研究发现单一抑制LSD1并不能完全有效杀死肿瘤细胞,并且LSD1催化底物的特异性很大程度上依赖于与其结合的协同因子并形成复合体。基于LSD1的双靶点抑制剂在抑制肿瘤方面呈现出更加显著的效果,所以寻找LSD1结合的协同因子可能会为多靶点抑制剂的研究提供基础。