类黄酮抑制IP6Ks的3D-QSAR研究

采用基于R基团搜索技术的Topomer CoMFA建立了14个类黄酮类肌醇六磷酸激酶抑制剂的3D-QSAR模型,研究了类黄酮化合物对肌醇六磷酸激酶(IP6Ks)活性的抑制作用.该模型的主成分数为3,拟合与留一法交互验证的复相关系数以及F检验值分别为q2=0.842,qst2=0.26;r2=0.965,rst2=0.12;F=91.519.在此基础上通过Topomer Search进行分子片段筛选,对化合物8,14和6进行重新拼接设计,其预测活性可以分别提高12.76倍、9.27倍和62%.运用Surflex-dock分子对接法研究了实验数据中活性最高的化合物6和活性最低的化合物10与IP6Ks的PDB结构的作用机制,发现并验证了之前所建立的Topomer CoMFA模型构效关系分析研究的结果,进一步阐明了化合物6抑制活性更高的原因.结果表明,在类黄酮分子结构的C(5),C(7)和C(4′)位上,取代基团的大小和静电性质对其抑制活性产生重要的影响.本研究可能对以天然产物设计和合成具有更好生物活性的IP6Ks抑制剂具有指导作用.