聚(2-乙基-2-噁唑啉)-胆固醇氯甲酸酯修饰盐酸阿霉素脂质体的制备及评价

本文评价了两亲性p H敏感聚合物聚(2-乙基-2-噁唑啉)-胆固醇氯甲酸酯[poly(2-ethyl-2-oxazoline)-cholesteryl methyl carbonate,PEOZ-CHMC]的缓冲能力。采用硫酸铵梯度法制备盐酸阿霉素脂质体(doxorubicin hydrochloride liposomes,DOX-L),后插入法制备PEOZ-CHMC和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(polyethylene glycol-distearoyl phosphatidyl ethanolamine,PEG-DSPE)修饰的盐酸阿霉素脂质体(PEOZ-DOX-L和PEG-DOX-L),对盐酸阿霉素脂质体的理化性质、体外释放、细胞抑制作用和细胞内定位情况进行评价。结果显示,PEOZ-CHMC对微酸环境有一定的缓冲能力。利用葡聚糖凝胶微柱离心法测定脂质体的包封率为(97.3±1.4)%,动态光散射法测定脂质体的粒径在120 nm左右,经PEG-DSPE和PEOZ-CHMC修饰后脂质体的包封率和粒径均无明显改变。Zeta电位分析仪结果显示3种脂质体表面电荷均为负值。通过透析实验考察制剂的体外释药行为,结果表明,在p H 7.4的释放介质中,PEOZ-DOX-L释放较为缓慢,而在p H 5.0时,PEOZ-DOX-L快速释药,显示出良好的p H敏感性。激光共聚焦实验表明核内体的微酸环境可以促进脂质体发生核内体逃逸,直接释放盐酸阿霉素进入细胞核,而DOX-L和PEG-DOX-L均无此作用。细胞抑制作用结果显示,PEOZ-DOX-L对细胞的抑制作用随p H降低而增强,但p H的降低对PEG-DOX-L和DOX-L的细胞抑制作用没有影响。因此PEOZ-CHMC构建的p H敏感脂质体能克服PEG链抑制脂质体的细胞摄取和妨碍p H敏感脂质体的核内体逃逸问题。

2-噁唑啉类聚合物的合成及其在药物递送系统中的应用

聚(2-噁唑啉)[poly(2-oxazoline)s,POx]与聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)结构相似,都具有相同重复的C-C杂原子链单元,因此,POx与PEG性质较为接近,如亲水性、柔顺性和低免疫原性等,有望成为PEG的替代物。同时,POx聚合物还具有pH敏感性、温度敏感性和不妨碍纳米载体的细胞摄取等PEG所不具备的性质,可广泛应用于胶束、脂质体以及聚合物-药物偶联物等纳米载体的构建和修饰。其中,聚(2-乙基-2-噁唑啉)[poly(2-ethyl-2-oxazoline),PEOZ]的化学性质最活泼且应用最广泛,因此,笔者主要以PEOZ为主对POx系列衍生物的合成及其在药物递送系统中的应用进展进行综述。