仿生肠芯片研究新冠病毒诱发肠组织感染

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的新冠肺炎(COVID-19)已导致全球大流行.临床发现,大量病人主要以呼吸道症状为主,但20%~50%的患者具有明显的胃肠道症状,包括腹痛、腹泻、便血,甚至肠道穿孔等,提示肠道有可能是新型冠状病毒攻击的另一个主要靶器官.本文利用器官芯片技术建立了一种包含多种类型细胞、组织-组织界面、细胞外基质和机械流体等复杂微环境因素的肠芯片装置.通过在芯片不同腔室内进行人肠上皮细胞(Caco-2)、黏液分泌细胞(HT-29)和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的三维(3D)动态共培养,在体外仿生构建了具有肠上皮-血管内皮界面特征的肠组织屏障,具有典型的肠绒毛结构、黏液分泌和屏障完整性等功能.进一步利用该芯片装置探究了SARSCo V-2感染对肠组织的影响.结果显示,病毒暴露后肠上皮细胞内可见大量病毒复制,同时出现明显的肠绒毛损伤,黏液分泌细胞分布异常,钙黏蛋白(E-cadherin)表达水平降低以及细胞形态异常等病理变化.此外,病毒感染还可导致血管内皮细胞损伤,包括细胞间连接蛋白(VE-cadherin)表达降低及细胞数量明显减少.以上证实SARS-Co V-2感染可破坏肠组织屏障功能.转录组分析发现,病毒感染可诱发人肠上皮细胞和血管内皮细胞的异常响应,包括免疫反应相关信号通路(如TNF和NF-kappa B)激活以及促炎细胞因子和趋化因子相关基因表达升高等(如TNF,IL-6和CXCL10),提示新冠病毒感染可导致肠道损伤和炎症反应.该工作首次利用肠芯片体系在组织水平反映新冠病毒感染导致的肠屏障损伤和一系列病理响应,为COVID-19机制、传播途径研究和药物评价等提供了新的策略和技术平台.