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氯氰碘柳胺钠通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2诱导RAS突变型肺癌细胞衰老和死亡
1
作者
席芮颖
付乃洁
+2 位作者
李润择
张国林
王飞
《应用与环境生物学报》
CAS
CSCD
北大核心
2022年第2期365-371,共7页
含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology region 2-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)具有调控细胞增殖分化、维持周期、调节免疫等功能,与众多肿瘤的发生发展密切相关.SHP2是RAS蛋白(ratsarcoma protein,RAS)...
含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology region 2-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)具有调控细胞增殖分化、维持周期、调节免疫等功能,与众多肿瘤的发生发展密切相关.SHP2是RAS蛋白(ratsarcoma protein,RAS)信号通路的重要调控蛋白,研究表明抑制SHP2活性能减缓RAS突变肺癌的进展.因此筛选特异性的SHP2抑制剂,有助于为肺癌的治疗提供新的手段.通过建立不同蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)体外筛选体系,从化合物文库中筛得SHP2特异性抑制剂氯氰碘柳胺钠(closantel sodium,CS),其IC_(50)值为84.83μmol/L.采用Western Blot检测CS对SHP2磷酸化的抑制作用;采用细胞热转移试验(cellular thermal shift assay,CETSA)检测在不同温度及浓度下CS对SHP2的热稳定性的影响;采用CCK8检测CS对人肺癌细胞A549、NCI-H358、NCI-H1944的细胞毒作用;采用β-半乳糖苷酶染色检测CS在无血清(0%)、低血清(3%)及常规血清(10%)3种条件下诱导肺癌细胞衰老表型.结果显示,CS可特异性抑制SHP2的活性,并显著抑制SHP2的磷酸化;在52-60℃的温度范围内,CS可稳定胞内SHP2构象,并具有浓度依赖性;CS可抑制肺癌细胞增殖,并具有浓度依赖性;10%血清条件下,CS作用使得细胞衰老表型显著增加,可诱导肺癌细胞衰老.本研究表明CS可通过抑制SHP2活性及磷酸化诱导肺癌细胞衰老、促进肺癌细胞死亡,结果可为开发新的治疗肺癌等疾病的特异性SHP2抑制剂提供新的化合物骨架.(图5表2参36)
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关键词
氯氰碘柳胺钠
SHP2
肺癌
细胞衰老
原文传递
题名
氯氰碘柳胺钠通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2诱导RAS突变型肺癌细胞衰老和死亡
1
作者
席芮颖
付乃洁
李润择
张国林
王飞
机构
中国科学院成都生物研究所
中国科学院大学
出处
《应用与环境生物学报》
CAS
CSCD
北大核心
2022年第2期365-371,共7页
基金
国家自然科学基金项目(21977092,21861142007)资助。
文摘
含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology region 2-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)具有调控细胞增殖分化、维持周期、调节免疫等功能,与众多肿瘤的发生发展密切相关.SHP2是RAS蛋白(ratsarcoma protein,RAS)信号通路的重要调控蛋白,研究表明抑制SHP2活性能减缓RAS突变肺癌的进展.因此筛选特异性的SHP2抑制剂,有助于为肺癌的治疗提供新的手段.通过建立不同蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)体外筛选体系,从化合物文库中筛得SHP2特异性抑制剂氯氰碘柳胺钠(closantel sodium,CS),其IC_(50)值为84.83μmol/L.采用Western Blot检测CS对SHP2磷酸化的抑制作用;采用细胞热转移试验(cellular thermal shift assay,CETSA)检测在不同温度及浓度下CS对SHP2的热稳定性的影响;采用CCK8检测CS对人肺癌细胞A549、NCI-H358、NCI-H1944的细胞毒作用;采用β-半乳糖苷酶染色检测CS在无血清(0%)、低血清(3%)及常规血清(10%)3种条件下诱导肺癌细胞衰老表型.结果显示,CS可特异性抑制SHP2的活性,并显著抑制SHP2的磷酸化;在52-60℃的温度范围内,CS可稳定胞内SHP2构象,并具有浓度依赖性;CS可抑制肺癌细胞增殖,并具有浓度依赖性;10%血清条件下,CS作用使得细胞衰老表型显著增加,可诱导肺癌细胞衰老.本研究表明CS可通过抑制SHP2活性及磷酸化诱导肺癌细胞衰老、促进肺癌细胞死亡,结果可为开发新的治疗肺癌等疾病的特异性SHP2抑制剂提供新的化合物骨架.(图5表2参36)
关键词
氯氰碘柳胺钠
SHP2
肺癌
细胞衰老
Keywords
closantel sodium
SHP2
lung cancer
cell senescence
分类号
R734.2 [医药卫生—肿瘤]
原文传递
题名
作者
出处
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1
氯氰碘柳胺钠通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2诱导RAS突变型肺癌细胞衰老和死亡
席芮颖
付乃洁
李润择
张国林
王飞
《应用与环境生物学报》
CAS
CSCD
北大核心
2022
0
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