3例Sotos综合征的基因型与临床表现分析

目的·探讨Sotos综合征的临床特征与遗传特征，提高对中国人群Sotos综合征的认识。方法·对3例Sotos综合征患儿的临床特征和基因测序结果进行回顾性分析。结果·3例患儿均是男性，来自无关家庭，6～11月龄。3例患儿均以“智力落后”为首发症状。其中2例患儿表现为特殊面容，包括巨颅、额头突起、眼裂下斜、尖下颌、高腭弓、双颞部毛发退化；1例患儿无特殊面容。基因测序检测到3例患儿均携带一个NSD1基因杂合致病性突变，但突变位点不同。其中c.4118_4119insTGACCTT（p.L1373F fs＊18）为新发现的突变，c.5885T〉C（p.Ile1962Thr）和c.5990A〉G（p.Tyr1997Cys）在文献中已有报道。3例患儿均确诊为Sotos综合征。结论·Sotos综合征的典型症状有助于诊断该病，DNA测序分析等基因诊断可确诊该病。Sotos综合征的表现型与基因型具有相关性。

TIG-拉弧复合热源铝合金螺柱焊接方法

针对中大直径铝合金螺柱焊接过程中出现气孔、未熔合、热裂纹等缺陷及焊接接头性能不良问题,以直径16 mm螺柱为研究对象进行了铝合金螺柱焊方法和工艺的探索性研究.提出了TIG-拉弧复合热源焊接技术,在焊前对铝螺柱采取预浸镀一层锌镍的处理方法,整个施焊过程处于惰性气体保护的状态下.力学性能检测得到接头抗剪强度能够达到128 MPa,其强度系数为70%以上.最佳焊接工艺参数为:预热150℃、焊接电流650 A、焊接时间1 000 ms.结果表明,铝板焊前TIG预处理、螺柱预浸镀锌镍等都能够有效的提高螺柱焊接接头力学性能,并且改善焊缝组织.

三自由度汽车座椅及其振动特性研究

为了解决车辆座椅的多自由度振动和乘坐舒适性等问题,设计了一种三自由度并联机构座椅。利用单开链理论,计算出减振机构的耦合度为1,并用运动输出矩阵验证了三自由度为三平移运动,采用单位力椭球法对椭球圆度的分析为振动特性仿真分析提供了理论依据。通过支链不同刚度、负载和阻尼时的振动传递特性仿真分析,结果表明:系统各轴向共振频段远离乘客不舒适频段4~7 Hz,且在竖直方向上传递率峰值明显优于传统机械式减振座椅;在水平方向上,当激励在1 Hz以上时,传递率趋于零。研究表明该减振座椅能够达到较高的减振标准。

填充奥氏体材料的螺柱焊接方法

针对自动螺柱焊中易出现冷裂纹等各种问题,以奥氏体为填充材料,在装甲钢母材上焊接Q235螺柱。根据奥氏体的添加量的不同,设计不同尺寸、不同规格的开槽螺柱,进行焊接工艺试验,并对焊接接头外观成型、微观金相组织、显微硬度等进行对比分析,得出添加奥氏体套环时的焊接性较好。

采用复合钎料加压钎焊70%SiCp/Al复合材料

采用机械球磨的方法制备了Al-Si-xSiC(x为体积分数)复合钎料,采用复合钎料实现了70%SiCp/Al复合材料的加压钎焊连接.利用SEM和EDS确定了钎缝是由α-Al,Si,SiC,Al2O3等相组成.结果表明,在压力作用下SiC颗粒被固定在钎缝区而使得钎缝区的组织类似于复合材料,钎缝中一定的SiC颗粒可以缓解母材与金属钎料之间的热膨胀系数之差,从而减小了焊接残余应力,可以提高接头的强度,而钎焊施加一定的压力则可促进钎料与SiC颗粒的润湿性.工艺适当时,接头最高强度达到125.7 MPa.

经基因分析确诊的儿童原发性红斑肢痛症一例报告

原发性红斑肢痛症是一种罕见的临床综合征,以双侧肢端皮肤间歇性皮温升高、发红、肿胀及烧灼样痛为特点。对于原发性红斑肢痛症的临床与遗传学研究,国内仅有数例病例报道。本文回顾性分析1例经遗传学确诊的原发性红斑肢痛症患儿的临床经过及基因突变特点。先证者为男性患儿,于8岁出现双下肢肢端疼痛,疼痛与温度相关,患处皮肤红肿,皮温升高。于10岁疼痛加剧,症状同前,后于11岁因双下肢端疼痛3年,阵发性加剧1年就诊于我院。SCN9A基因分析发现c.2566G>C( p.G856R)杂合新发突变,患儿父母该位点均为野生型。患儿临床症状及遗传学特征均符合原发性红斑肢痛症,经腰交感神经节阻滞术治疗后,疼痛有所缓解。儿童及青少年期出现肢端疼痛,尤其和温度变化相关,伴随皮温增高、患处红肿时,要考虑原发性红斑肢痛症的可能,SCN9A基因分析有助于确诊。

液相色谱-串联质谱法筛查漏诊的4例甲基丙二酸血症

目的对现行液相色谱-串联质谱(liquid chromatography-tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)法筛查的甲基丙二酸血症患者的临漏诊床、生化及基因特点进行研究,以期改进诊断技术。方法本研究纳入既往新生儿筛查或高危筛查阴性的4例甲基丙二酸血症患者,采用其他生化检测及基因分析明确诊断。应用LC-MS/MS技术对干血斑总同型半胱氨酸补充检测。结果4例患者于2个月至4岁发病,主要表现为重度贫血、脑积水、发育落后及皮肤色素沉着。例1和例2血液丙酰肉碱增高,尿液甲基丙二酸增高,基因分析证实为cblC型。例3血清总同型半胱氨酸增高,基因检测证实为cblG型。例4血清总同型半胱氨酸和尿液甲基丙二酸增高,基因分析证实为cblJ型。LC-MS/MS检测发现,4例患者干血斑总同型半胱氨酸均显著增高。结论本研究报道了4例LC-MS/MS漏筛的甲基丙二酸血症,确诊了我国首例cblG和cblJ。LC-MS/MS技术可实现干血斑总同型半胱氨酸检测,提高诊断效率,减少漏诊。

采用Excel电子表格制作新生儿血液氨基酸及肉碱谱项目室内质控图

目的探讨利用Excel电子表格制作新生儿血液氨基酸及肉碱谱项目室内质控图的方法。方法使用Excel表格的作图功能及VB代码编辑功能,设计制作出包括失控点在内的单值多点的定量质控图。结果将靶值、1SD 值及当前批次质控数据输入数据表中,计算机可依据所有测定点绘制成质控图,图中的失控点与在控点区分明显,便于判定。结论利用Excel表格的强大功能制作适用于新生儿血液氨基酸及肉碱谱室内项目质控图,方便且实用,对保证检验结果可靠性具有重要意义。

鲤春病毒(SVCV)糖蛋白基因的原核表达

通过将鲤春病毒血症病毒(Spring Viremia of Carp Virus,SVCV)糖蛋白(Glycoprotein,G)基因截短后构建重组表达载体,实现体外高效表达G蛋白,为有关原核诱导蛋白提供参考。以质粒pEGFP-G为模板设计引物,分别扩增G基因的不同片段,与密码子优化后的G基因分别插入pET-32a表达载体,构建重组表达载体pET-32a-GX和pET-32a-OG。经过鉴定后,将重组质粒分别转入大肠杆菌BL21(DE3),通过适宜条件的诱导表达,获得诱导产物并进行SDS-PAGE和Western blotting检测。构建了重组表达载体pET-32a-GX与含密码子优化后G基因的重组表达载体pET-32a-OG;经适宜条件诱导表达了G蛋白后的SDS-PAGE和Western Blotting检测,表明G蛋白成功表达,且含截短片段的重组载体pET-32a-G2的蛋白表达量最高,与原G序列有相同的免疫原性。成功构建截短后的原核表达载体pET-32aGX与密码子优化后的重组表达载体pET-32a-GX,并实现体外大量诱导SVCV的G蛋白。

磁流变液剪切屈服应力计算模型

为了提升磁流变液剪切屈服应力计算的准确性,课题组以麦克斯韦应力张量理论为基础,从微观角度考虑非线性磁化过程从而建立磁流变液链状模型。以MRF-122EG和MRF-132LD磁流变液2种液体样本为研究对象,通过ANSOFT软件进行磁场仿真并得出2种样品的屈服应力。结果显示:MRF-122EG、MRF-132DG样品的屈服应力与Lord公司提供的对应技术参数的最大相对误差分别约为6%和9%,属于实验允许的范围,说明该理论模型具有合理性。该研究也为磁流变液剪切屈服应力计算提供一种实用的方法。

314例单纯型甲基丙二酸血症的临床表型和基因型研究

目的总结单纯型甲基丙二酸血症的临床表型及分子遗传学特点,探讨诊断、治疗及预防对策。方法回顾性收集我国26个省市1998年1月至2020年3月确诊的单纯型甲基丙二酸血症患儿314例(男180例、女134例),采用Sanger测序、靶向捕获二代测序或者全外显子测序分析、多重连接依赖探针扩增技术、定量PCR等技术进行基因诊断。根据发病年龄,分为早发型(发病年龄≤12月龄)和晚发型(发病年龄>12月龄)。根据个体情况,给予钴胺素、左卡尼汀、特殊饮食及对症治疗。采用χ2检验进行组间比较。结果314例单纯型甲基丙二酸血症患儿中58例(18.5%)通过液相串联质谱法新生儿筛查发现,5例(1.6%)为尸检确诊,251例(79.9%)患儿为发病后临床诊断。发病年龄为3小时龄~18岁,其中早发型159例(71.0%),晚发型65例(29.0%)。较常见的临床表现是代谢危象、智力运动落后、癫痫、贫血和多脏器损伤。早发型较晚发型患儿代谢性酸中毒及贫血常见[20.8%(33/159)比9.2%(6/65),34.6%(55/159)比16.9%(11/65),χ^2=4.261、6.930,P=0.039、0.008]。236例(75.2%)接受了基因分析,227例(96.2%)获得了基因诊断,在7个基因(MMUT、MMAA、MMAB、MMADHC、SUCLG1、SUCLA2、MCEE)上共发现127个变异,其中49个为新变异。MMUT变异导致的甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏(mut型)211例(93.0%),常见的MMUT变异是c.729_730insTT、c.1106G>A、c.914T>C。c.914T>C在早发型中发生的频率较晚发型高[8.3%(18/216)比1.6%(1/64),χ^2=3.859,P=0.037]。mut型较其他类型患儿代谢危象常见[72.6%(114/157)比3/13,χ^2=13.729,P=0.001]。发育落后、肌张力低下在mut型患儿中比其他类型患儿少见[38.2%(60/157)比9/13、25.5%(40/157)比8/13,χ^2=4.789、7.705,P=0.030、0.006]。58例新生儿筛查发现的患儿中44例(75.9%)从无症状时开始治疗,发育正常;14例(24.1%)临床发病后才开始接受治疗,遗留有不同程度的智力、运动发育落后。结论分析了我国单纯型甲基丙二酸血症患儿的临床表型与基因型特点及相关性,扩展了基因变异谱。鉴于单纯型甲基丙二酸血症有临床表现复杂及早发严重的倾向,新生儿筛查对于早期诊断、改善预后至关重要。建议将致病基因MMUT列入我国育龄夫妇孕前携带者筛查目录中,关口前移至出生缺陷一级预防。

遗传性低镁血症继发低钙血症2例及4个TRPM6基因新突变

目的探讨遗传性低镁血症继发低钙血症的临床、生化、影像及TRPM6基因突变特点。方法 2例于2014年至2016年就诊于北京大学第一医院来自不同家系的男童,分别于9岁、1岁2个月时因"癫痫、发育落后"入院,通过临床调查、生化代谢分析、影像进行病因研究,采用全外显子分析明确基因诊断,对TRPM6基因突变进行验证。结果例1出生后3个月起反复抽搐发作,发育落后,9岁起视力下降,智力运动倒退,伴高血压。血镁(0.13~0.15 mmol/L)和血总钙(1.43~2.00 mmol/L)显著降低,伴血钾(1.85~3.25 mmol/L)及甲状旁腺素降低。TRPM6基因检出2个新的无义突变c.2771G>A(p.Trp924Ter)和c.115C>T(p.Gln39Ter)。例2出生后2周出现抽搐发作,发育落后。血镁(0.17~0.35 mmol/L)和血总钙(1.32~1.34 mmol/L)显著降低,甲状旁腺素降低。TRPM6基因检测发现2个新突变c.1239G>A(p.W413X)和c.146G>A(p.C49Y)。2例患儿血清镁、钙显著降低,甲状旁腺素降低,符合遗传性低镁血症继发低钙血症。经大剂量硫酸镁补充治疗后,2例患儿临床症状显著改善,血镁提高,血钙达到正常水平。例1由于脑损伤严重,仍有发育落后。例2已经康复。结论遗传性低镁血症继发低钙血症是一种严重的遗传代谢病,早期诊断、大剂量镁剂治疗预后良好。本研究报道了2例中国患儿,以癫痫、发育落后形式起病,经血液生化及基因分析确诊,并发现了TRPM6 4个新突变。

甲基丙二酸血症儿童尿液硫化氢的变化及意义

目的探讨尿硫化氢(H_2S)在甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)患儿尿液中的变化及临床价值。方法将2016年9月至2017年11月在北京大学第一医院就诊的20例MMA患儿作为病例组(男13例,女7例),同时将20例健康儿童作为对照组(男11例,女9例),留取所有儿童新鲜尿液。采用自由基检测仪检测正常儿童与MMA患儿尿液中的H_2S浓度,对照病例组与对照组尿H_2S浓度的差异,并对结果进行分析。结果 20例MMA患儿尿H_2S浓度(64.9±52.0)μmmol/L高于对照组尿H_2S浓度(43.9±40.0)μmmol/L,差异具有统计学意义(Z=-3.435,P=0.001);尿H_2S浓度辅助判断MMA的ROC曲线分析中曲线下面积(AUC)为0.818,以尿H_2S浓度47.72μmmol/L为界值,辅助判断MMA的敏感度为95%,特异度为60%。结论 MMA患儿尿液H_2S含量高,尿H_2S浓度检测有助于MMA的尽早诊断,或可作为新生儿筛查、MMA患儿动态观察和疗效评估的参考指标。

Canavan病一例临床和天冬氨酸酰基转移酶基因突变分析

目的探讨Canavan病的临床和天冬氨酸酰基转移酶(ASPA)基因突变特征。方法回顾分析1例2018年6月于郑州大学附属儿童医院神经内科就诊且经基因检测确诊的Canavan病患儿的临床资料。结果患儿女性,1岁5个月,主要临床表现为精神运动发育倒退、肌张力高、腱反射亢进;尿代谢筛查N-乙酰天冬氨酸明显增高(检测值66.832 7,为正常值的60余倍);头颅磁共振成像示脑内多发对称性斑片状异常信号,符合脑白质病磁共振表现,考虑代谢性疾病。应用目标序列捕获和新一代测序检测发现患儿ASPA基因外显子区域存在c.79_80del和c.554G>T两处杂合突变,分别引起氨基酸变化p.Gly27Arg和p. Gly185Val;Sanger测序验证结果显示2个突变分别来源于父亲和母亲,为复合杂合突变,其中c.554G>T突变为首次报道。结论新一代测序技术可准确检测ASPA基因突变,可作为Canavan病的首选确诊手段。本报道扩大了Canavan病患儿的基因突变谱。

甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症导致脑积水76例诊断和治疗分析

目的探讨甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症引起脑积水患儿的临床特征、遗传学特点以及诊疗和防控策略。方法回顾性分析1998年1月至2020年12月于北京大学第一医院等11家医院诊治的甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症继发脑积水的76例患儿,经过生化、影像及基因分析确诊,根据是否接受脑室-腹腔分流术治疗分为手术组与非手术组。对其临床特征、实验室检查、基因变异类型、治疗随访情况进行分析。组间比较采用秩和检验或χ^(2)检验。结果76例患儿中男51例、女25例,新生儿筛查发现5例,71例为发病后临床诊断;早发型(发病年龄≤1岁)68例(96%),晚发型(发病年龄>1岁)3例(4%)。其中74例患儿资料齐全,主要临床表现为智力、运动落后74例(100%)、视力障碍74例(100%)、癫痫44例(59%)、贫血31例(42%)、肌张力低下或肌张力增高21例(28%)、喂养困难19例(26%)和意识障碍17例(23%)。76例患儿均为MMACHC基因缺陷,其中MMACHC c.609G>A纯合变异30例(39%)。最常见的变异为c.609G>A[94次(62.7%)],然后依次为c.658_660del[18次(12.0%)]、c.567dupT[9次(6.0%)]和c.217C>T[8次(5.3%)]。诊断后采用钴胺素注射,补充左卡尼汀、甜菜碱。41例手术组与31例非手术组的起病年龄、确诊年龄、血总同型半胱氨酸、血蛋氨酸及尿液甲基丙二酸浓度差异均无统计学意义(均P>0.05)。41例手术组患儿术后长期随访,智力及运动落后、癫痫、视力障碍等症状逐渐好转。结论甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症引起脑积水常见临床表现为智力及运动发育落后、视力障碍、癫痫等神经系统损伤,主要见于早发型cblC型,最常见的MMACHC基因致病变异为c.609G>A,部分患儿脑积水在代谢干预治疗后好转,对于严重脑积水,需及时进行脑室-腹腔分流术治疗,以改善预后。

遗传病患者诊治经济学分析

目的对罕见遗传病患者的诊疗状况进行初步调查,就患者的疾病负担及成本构成进行分析。方法对北京大学第一医院儿科2019年4~12月门诊就诊的372例罕见遗传病患儿及其家庭进行调查,统计资料并分析。结果 372例中包括93种罕见遗传病,其中遗传代谢病226例,来自32个省市自治区,发病年龄从日龄2d到27岁,调查时年龄1月龄至30岁。确诊前,61.0%的患者辗转就医1~26年,经历3~6家医院。患者发病形式多样,58%的患者为急性发病,多以惊厥为首发症状。一些患者为慢性起病,如智力运动落后或倒退。57%的患者发病后及时就医。仅4.3%的患者在初诊时得到正确诊断,从发病到确诊花费<1万元。患者在确诊前因盲目诊治花费了不同的费用,其中花费医疗费用<1万元的占4.3%,40.9%的患者花费的医疗费用为1~9万,23.9%的患者花费的医疗费用为10~19万,22.0%的患者花费的医疗费用为20~49万,8.9%的患者确诊前花费的医疗费用在50万元以上。70.0%的患者在得到确诊前被诊断为脑瘫、智力运动落后、癫痫、肾功能衰竭、新生儿溶血、缺血缺氧性脑病、贫血、孤独症、精神病等多种疾病,并接受过盲目康复治疗,34.4%的患者曾接受理疗、药物等治疗,花费在10万以上。结论多数遗传病缺乏特异性,致死致残率很高,早期诊断、及时精准干预是改善预后、节约医疗资源的关键,需加强科普及医师继续教育,推广新生儿筛查及高危筛查,提高识别、诊疗及防控能力。

78例丙酸血症患者的基因型和表型分析

目的丙酸血症是由于丙酰辅酶A羧化酶(propionyl CoA carboxylase, PCC)缺乏导致的罕见遗传代谢病, 本研究拟分析我国丙酸血症患者的临床特点和基因突变类型, 并初步探讨临床表型与基因型的关系。方法单中心的回顾性、观察性研究, 来自我国20个省自治区直辖市的78例丙酸血症患者, 男46例, 女32例, 于2007年1月至2022年4月就诊, 初诊年龄7 d至15岁, 就其临床表现、生化代谢异常、基因变异、诊断、治疗及转归进行研究, 采用χ2检验或Mann-WhitneyU检验进行统计学分析。结果 78例患者中, 6例(7.7%)为新生儿筛查发现, 于无症状时开始治疗。72例(92.3%)为发病后临床诊断, 发病年龄为2 h至15岁, 确诊年龄7 d至15岁, 其中早发型32例, 晚发型40例。患者的首发临床表现包括嗜睡、肌张力低下、呕吐、喂养困难、发育落后、惊厥及昏迷等。74例接受基因分析的患者中, 35例(47.3%)有PCCA基因变异, 39例(52.7%)有PCCB基因变异。PCCA最常见的变异为c.2002G>A和c.229C>T, 等位基因频率分别为11.4%和10.0%;PCCB最常见的变异是c.838dupC和c.1087T>C, 等位基因频率分别为14.1%和10.3%。PCCB c.1228C>T和c.1283C>T可能与早发型丙酸血症相关, PCCA c.2002G>A及PCCB c.838dupC、c.1127G>T和c.1316A>G可能与晚发型丙酸血症相关。新生儿筛查发现的6例患儿于无症状时开始治疗, 发育基本正常。发病后临床诊断的72例有不同程度的合并症, 其中10例(12.8%)死亡, 62例经左卡尼汀及饮食等代谢干预后好转。6例患儿仍有频繁代谢危象发作, 进行了肝移植, 术后临床症状改善。结论丙酸血症的临床表现复杂, 缺乏特异性, 多数患者预后不良。新生儿筛查和临床高危筛查有助于早期治疗和改善预后。丙酸血症基因型与表型的关系尚不明确, 但某些基因变异可能与早发型或晚发型丙酸血症有关。

先天性失氯性腹泻1例并文献复习

目的分析经SLC26A3基因分析确诊的先天性失氯性腹泻(CLD)患儿的临床及遗传学特征。方法回顾性分析2016年12月北京大学第一医院儿科诊治的1例CLD患儿的临床资料,采用Sanger测序进行致病基因分析,并进行文献复习。结果患儿,女,因母亲孕期羊水过多经剖宫产出生,于出生10d出现顽固性腹泻,止泻治疗后缓解不显著,1岁时因"体质量不增伴腹泻1年"就诊于北京大学第一医院儿科,血生化检查示低氯性代谢性碱中毒、低钾血症、低钠血症、高钙血症,符合CLD。SLC26A3基因分析发现c.358G>A(p.G120S)及c.634G>T(p.G212C)复合杂合突变,其中c.634G>T(p.G212C)为未报道的新突变。患儿经氯补充治疗、合理饮水后,电解质紊乱及生长发育情况改善,且患儿腹泻随年龄增长逐渐缓解。经文献复习,c.1631T>A(p.I544N)突变在已报道的中国CLD患儿中占4/14等位基因,故该突变在中国人群中较为常见。结论新生儿期出现顽固性腹泻、低氯性代谢性碱中毒及多种电解质紊乱要考虑CLD的可能,SLC26A3基因分析有助于确诊。

MMACHC c.609G>A纯合变异cblC型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症患者的表型差异

探讨MMACHC c.609G>A纯合变异cblC型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症患者的复杂表型差异,分析可能的影响因素。方法回顾性研究1998年1月至2020年12月就诊的164例MMACHC c.609G>A纯合变异cblC型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症患者,经生化及基因分析确诊,对临床表现、并发症、治疗和预后情况进行分析。结果164例MMACHC c.609G>A纯合变异cblC型患者中,2例为胎儿期诊断,日龄1天时开始治疗,现3岁和12岁,智力运动发育正常。21例经新生儿筛查发现,其中15例于生后2周无症状时开始治疗,发育正常;6例于1~3个月发病后开始治疗,发育落后。141例为发病后临床诊断,于出生后数分钟到6岁发病,其中早发型110例(78.0%),晚发型31例(22.0%)。5例患者死亡,24例失访。在发病后临床诊断的患者中,130例(92.2%)发育迟滞,69例(48.9%)合并癫痫,39例(27.7%)贫血,30例(21.3%)视力损伤,27例(19.1%)合并脑积水,26例(18.4%)喂养困难,7例(5.0%)肝损害,5例(3.5%)合并代谢综合征。早发型中癫痫和脑积水发生率高,晚发型多因发育迟滞就诊。合并癫痫的患者尿甲基丙二酸浓度明显升高。在长期随访中,癫痫未控制组患者的血浆总同型半胱氨酸水平显著高于癫痫控制组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论MMACHC c.609G>A纯合变异所致cblC型患者多为早发型,致死及致残率很高。如未能及时获得症状前治疗,多数患者发生神经系统损害,导致癫痫、智力运动落后、脑积水及多脏器损害。早期诊断和及时规范化的治疗是避免脑损害的关键。新生儿筛查和产前诊断是改善预后的关键。