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联用多步骤虚拟筛选方法发现具有新母核的GABAA受体正性变构调节剂
1
作者
孔维恺忻
廉靖靖
+10 位作者
彭超
朱杰
郑钰琳
黄巍然
张博文
段桂芳
马琳
彭晓东
马维宁
朱素杰
黄卓
《物理化学学报》
SCIE
CAS
CSCD
北大核心
2024年第1期22-23,共2页
GABAA受体主要介导哺乳动物中枢神经系统的抑制性信号传递,是镇静催眠药的关键靶点。在寻找具有新母核的镇静催眠药的过程中,计算机辅助药物设计(CADD)方法显示出巨大的优势。在这项研究中,首先,我们通过机器学习模型、分子对接模型和...
GABAA受体主要介导哺乳动物中枢神经系统的抑制性信号传递,是镇静催眠药的关键靶点。在寻找具有新母核的镇静催眠药的过程中,计算机辅助药物设计(CADD)方法显示出巨大的优势。在这项研究中,首先,我们通过机器学习模型、分子对接模型和分子力学广义玻恩比表面积(MMGBSA)方法筛选了来自于商业数据库中的41112种化合物。经过筛选,我们得到了16个化合物,然后我们通过全细胞膜片钳电生理学实验验证了4个结构新颖的化合物确实为有效的GABAA受体正性变构调节剂。其中,化合物GPR120在细胞水平和动物水平都得到了实验验证。在重组表达α1β2γ2型受体的皮层神经元中,在10和50µmol∙L^(−1)浓度下,GPR120可将GABA EC3-10电流分别增强71.5%和163.8%。通过全分解贡献分析和点突变实验,我们发现GPR120与GABAA受体结合的关键位点是H102,与阳性药物地西泮相似。为了进一步验证GPR120在动物水平上的功能,我们进行了运动活动测试和翻正反射消失(LORR)实验。GPR120对小鼠的运动活动有抑制作用,6 h后可恢复,说明GPR120是一种中度镇静剂。在戊巴比妥钠(PB)诱导的翻正反射消失实验中,与生理盐水组相比,GPR120(20 mg∙kg^(−1))可显著缩短开始LORR的时间并延长LORR的持续时间。综上所述,通过联用多种虚拟筛选方法,我们发现了GPR120是一种具有新型母核的中度强度镇静剂。
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关键词
机器学习
离子通道
分子对接
虚拟筛选
GABAA受体
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职称材料
组胺H_3受体参与低氧调控的研究进展
被引量:
2
2
作者
廉靖靖
颜玲娣
+1 位作者
周培岚
苏瑞斌
《中国药理学与毒理学杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2016年第4期369-374,共6页
低氧是指机体供氧不足或用氧障碍,栓死、一氧化碳中毒和阻塞性呼吸睡眠等多种病理过程均与低氧相关。高原地区特有的低氧环境会使人因供氧不足而产生急性高原反应,甚至高原肺水肿和脑水肿。组胺H3受体广泛分布于中枢及外周组织,主要作...
低氧是指机体供氧不足或用氧障碍,栓死、一氧化碳中毒和阻塞性呼吸睡眠等多种病理过程均与低氧相关。高原地区特有的低氧环境会使人因供氧不足而产生急性高原反应,甚至高原肺水肿和脑水肿。组胺H3受体广泛分布于中枢及外周组织,主要作为突触前膜受体,调控组胺及多巴胺、乙酰胆碱等多种神经递质的释放。低氧条件下组胺H3受体可分别于颈动脉体及呼吸中枢延髓参与呼吸活动的调控。此外,组胺能系统在中枢参与低血低氧性脑损伤调控,其中组胺H3受体发挥了重要作用。本文就组胺H3受体的结构特征、功能及其参与低氧调控的可能机制做一综述,阐述靶向组胺H3受体研发抗低氧药物的可能性。
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关键词
组胺
组胺H3受体
低氧
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职称材料
题名
联用多步骤虚拟筛选方法发现具有新母核的GABAA受体正性变构调节剂
1
作者
孔维恺忻
廉靖靖
彭超
朱杰
郑钰琳
黄巍然
张博文
段桂芳
马琳
彭晓东
马维宁
朱素杰
黄卓
机构
北京大学医学部药学院分子与细胞药理学系
宁夏医科大学基础医学院
赫尔辛基大学分子医学研究所
三驱科技(杭州)有限公司
青岛大学附属医院转化医学研究所
康迈迪森(北京)医药科技有限公司
中国医科大学附属盛京医院神经外科
北京大学医学部天然药物与仿生药物国家重点实验室
出处
《物理化学学报》
SCIE
CAS
CSCD
北大核心
2024年第1期22-23,共2页
基金
国家自然科学基金(81903539,32000674,82271498)
北京大学肿瘤医院科学基金(JC202304)
+2 种基金
中国脑科学与类脑智能技术国家计划(2021ZD0202102)
山东省高等学校青创团队计划(2022KJ145)
宁夏回族自治区重点研发计划(2022BEG02042)资助。
文摘
GABAA受体主要介导哺乳动物中枢神经系统的抑制性信号传递,是镇静催眠药的关键靶点。在寻找具有新母核的镇静催眠药的过程中,计算机辅助药物设计(CADD)方法显示出巨大的优势。在这项研究中,首先,我们通过机器学习模型、分子对接模型和分子力学广义玻恩比表面积(MMGBSA)方法筛选了来自于商业数据库中的41112种化合物。经过筛选,我们得到了16个化合物,然后我们通过全细胞膜片钳电生理学实验验证了4个结构新颖的化合物确实为有效的GABAA受体正性变构调节剂。其中,化合物GPR120在细胞水平和动物水平都得到了实验验证。在重组表达α1β2γ2型受体的皮层神经元中,在10和50µmol∙L^(−1)浓度下,GPR120可将GABA EC3-10电流分别增强71.5%和163.8%。通过全分解贡献分析和点突变实验,我们发现GPR120与GABAA受体结合的关键位点是H102,与阳性药物地西泮相似。为了进一步验证GPR120在动物水平上的功能,我们进行了运动活动测试和翻正反射消失(LORR)实验。GPR120对小鼠的运动活动有抑制作用,6 h后可恢复,说明GPR120是一种中度镇静剂。在戊巴比妥钠(PB)诱导的翻正反射消失实验中,与生理盐水组相比,GPR120(20 mg∙kg^(−1))可显著缩短开始LORR的时间并延长LORR的持续时间。综上所述,通过联用多种虚拟筛选方法,我们发现了GPR120是一种具有新型母核的中度强度镇静剂。
关键词
机器学习
离子通道
分子对接
虚拟筛选
GABAA受体
Keywords
Machine learning
Ion channel
Molecular docking
Virtual screening
GABAA receptor
分类号
O641 [理学—物理化学]
下载PDF
职称材料
题名
组胺H_3受体参与低氧调控的研究进展
被引量:
2
2
作者
廉靖靖
颜玲娣
周培岚
苏瑞斌
机构
广西医科大学药学院
军事医学科学院毒物药物研究所
出处
《中国药理学与毒理学杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2016年第4期369-374,共6页
基金
国家科技重大专项(2012ZX09301-001-006)
文摘
低氧是指机体供氧不足或用氧障碍,栓死、一氧化碳中毒和阻塞性呼吸睡眠等多种病理过程均与低氧相关。高原地区特有的低氧环境会使人因供氧不足而产生急性高原反应,甚至高原肺水肿和脑水肿。组胺H3受体广泛分布于中枢及外周组织,主要作为突触前膜受体,调控组胺及多巴胺、乙酰胆碱等多种神经递质的释放。低氧条件下组胺H3受体可分别于颈动脉体及呼吸中枢延髓参与呼吸活动的调控。此外,组胺能系统在中枢参与低血低氧性脑损伤调控,其中组胺H3受体发挥了重要作用。本文就组胺H3受体的结构特征、功能及其参与低氧调控的可能机制做一综述,阐述靶向组胺H3受体研发抗低氧药物的可能性。
关键词
组胺
组胺H3受体
低氧
Keywords
histamine
histamine H3receptors
hypoxia
分类号
R96 [医药卫生—药理学]
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职称材料
题名
作者
出处
发文年
被引量
操作
1
联用多步骤虚拟筛选方法发现具有新母核的GABAA受体正性变构调节剂
孔维恺忻
廉靖靖
彭超
朱杰
郑钰琳
黄巍然
张博文
段桂芳
马琳
彭晓东
马维宁
朱素杰
黄卓
《物理化学学报》
SCIE
CAS
CSCD
北大核心
2024
0
下载PDF
职称材料
2
组胺H_3受体参与低氧调控的研究进展
廉靖靖
颜玲娣
周培岚
苏瑞斌
《中国药理学与毒理学杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2016
2
下载PDF
职称材料
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