丁苯酞防治神经系统性疾病作用机制的研究进展

丁苯酞是临床用于治疗急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损改善的主要治疗药物。本文对丁苯酞在缺血性脑卒中、阿尔兹海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等神经系统性疾病的机制进行综述与展望,为拓展该药的适应症研究提供参考。

链脲佐菌素诱导MSG大鼠糖尿病心脏病模型的研究

目的:探讨腹腔注射链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)诱导L-谷氨酸钠(Monosodium glutamate,MSG)肥胖大鼠建立糖尿病心脏病模型。方法:选用新生SD大鼠随机分为两组:MSG组和正常对照组(NS组)。MSG组新生大鼠自出生第2d起颈部皮下注射L-谷氨酸钠5g·kg-1,隔天一次,共三次;正常对照组于皮下注射等体积无菌注射用水。MSG组于6周龄时再随机分为4个小组,腹腔注射链脲佐菌素0mg·kg-1,20mg·kg-1,30mg·kg-1,40mg·kg-1。于注射STZ 4w后测定各心脏血流动力学相关指标,同时取血测定其胰岛素水平及血液脂质等指标。结果:注射STZ 4w后,MSG组大鼠Lee’s指数显著增加,心脏指数明显降低,血浆高密度胆固醇(HDL)、低密度胆固醇(LDL)升高,收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)、心率(HR)、左心室收缩压(LVSP)、左心室内压最大上升速率(+dp/dt)、下降速率(-dp/dt)均显著升高,心电图显示其Q-T间期缩短,与对照组比较有统计学差异。MSG+STZ 30mg·kg-1组大鼠SBP、DBP、MAP、HR、+dp/dt、-dp/dt均显著降低,与MSG组比较有统计学差异。MSG+STZ 40mg·kg-1组大鼠SBP、DBP、MAP、HR、LVSP、+dp/dt、-dp/dt均显著降低,Lee’s指数降低,胰岛素浓度降低,血糖水平及心脏指数升高,血浆LDL水平降低,Q-T间期延长,与MSG组比较有统计学差异。结论:研究表明MSG大鼠在6周龄时腹腔注射STZ 40mg·kg-1,有利于糖尿病心脏病模型的建立,为研究、开发防治2型糖尿病心脏病的新药提供了一种良好的动物模型。

基于多靶点防治AD策略的候选新药脑智复的药理作用及其机制研究

目的评价脑智复多靶点防治阿尔茨海默病(AD)的作用。方法雌性小鼠去势后30d,海马内注射Aβ1-42和鹅膏蕈氨酸(IBO)以复制AD模型,次日将造模小鼠分为模型组、脑智复低剂量组、脑智复中剂量组、脑智复高剂量组及吡拉西坦组并相应给药,每天灌胃1次,连续4周,另设假手术组(对照组)进行跳台、Morris水迷宫及生化指标的检测。结果与对照组比较,模型组小鼠跳台试验中的潜伏期显著缩短(P<0.05),错误次数增加(P<0.05),在水迷宫中寻找逃逸平台的逃避潜伏期延长(P<0.05),进入逃逸平台的次数减少(P<0.05),在逃逸平台周围游泳的路程、在有效区域内的游泳时间及路程减少(P<0.05);脑组织的丙二醛水平明显升高,乙酰胆碱水平及超氧化物歧化酶活力明显下降(均P<0.05)。脑智复高、中剂量组中上述指标显著改善。结论脑智复具有体内多靶点防治AD的作用。

肝宝胶囊抗免疫性肝纤维化及其机制的研究

目的:探讨肝宝胶囊对免疫性肝纤维化小鼠的治疗作用及机制。方法:选用全雌Balb/c小鼠,随机分为对照组、模型组、肝宝胶囊1.25、2.5、5 g生药/kg、双环醇0.1 g/kg,正常组小鼠尾静脉注射等体积无菌生理盐水溶液,其他各组尾静脉注射ConA 13 mg/kg造模,每周一次,连续7周;造模的同时分别灌胃药物或0.5%CMC-Na,每天一次,连续7周。末次给药后24小时,取肝脏、脾脏称湿重并计算其脏器指数,取血测定ALT等生化指标,取肝脏测定其羟脯氨酸、胶原堆积、α-SMA表达以及IL-10等细胞因子水平。结果:小鼠在注射ConA 13 mg/kg 7周后,其血清ALT、AST活性及TP、GLB、LN含量明显升高,A/G、ALB明显降低,肝脏指数和脾脏指数显著增加,肝脏组织羟脯氨酸(Hyp)、胶原堆积及α-SMA表达明显增加,肝脏IL-10、IL-12p70含量升高,而其IL-13、IL-4的含量降低,与对照组比较差异有统计学意义。肝宝胶囊1.25 g生药/kg可显著降低ConA小鼠血清ALT活性及GLB水平,升高其血清ALB水平及A/G比值,降低其肝脏羟脯氨酸含量及胶原堆积,显著降低小鼠肝脏组织的IL-10、IL-12p70、IL-13、TNFα、MCP-1以及MIP含量。肝宝胶囊2.5 g生药/kg可显著降低Con A小鼠血清ALT活性、GLB和LN水平,升高其血清ALB水平及A/G比值,降低其肝脏羟脯氨酸含量及胶原堆积,减少α-SMA表达,显著降低小鼠肝脏组织的IL-12p70、IL-13、TNFα、MCP-1以及MIP含量。肝宝胶囊5.0 g生药/kg可显著降低ConA小鼠血清ALT活性、GLB和LN水平,升高其血清ALB水平及A/G比值,降低其肝脏羟脯氨酸含量及胶原堆积,减少α-SMA表达,显著降低小鼠肝脏组织的IL-12p70、IL-13、TNFα、MCP-1、MIP以及TGFβ1含量。结论:上述研究结果表明肝宝胶囊防治ConA诱导小鼠的肝纤维化可能与其能够显著抑制和肝纤维化各阶段有关的细胞因子表达有关,而其抑制IL-10表达的作用,提示该药可能对病毒引起的慢性肝炎及肝纤维化有较好的疗效,其详细作用机理还有待进一步深入研究。

肝宝胶囊对胆管结扎大鼠肝纤维化的机理研究

目的:探讨肝宝胶囊对胆管结扎大鼠肝纤维化的药效及其机制。方法:雌性SD大鼠,假手术组仅游离肝门部胆总管,其它各组以胆管结扎的方法制备大鼠胆汁淤积性肝纤维化模型,恢复性饲养5d后随机分为假手术组、模型组、双环醇0.1 g/kg、水飞蓟素胶囊0.1 g/kg、肝宝胶囊1.0、2.0、4.0原生药g/kg组。每天灌胃给药1次,连续4周。假手术组和模型组给予等体积0.5%CMC-Na溶液。末次给药后24小时,取肝脏、脾脏称湿重并计算其脏器指数,取血测定ALT、AST等生化指标,取肝脏测定其羟脯氨酸、胶原堆积、α-SMA表达以及IL-1α等细胞因子水平。结果:胆管结扎大鼠在造模4周后,其血清ALT、AST、TBIL、DBIL、γ-GT、ALP含量明显升高,A/G、ALB明显降低,肝脏指数显著增加,肝脏组织羟脯氨酸(Hyp)、胶原堆积及α-SMA表达明显增加,肝脏IL-18、MIP-1α、TGF-β1含量升高,IL-1α、IL-4、IL-10及TNF-α含量降低,与假手术组比较差异均有统计学意义。肝宝胶囊1.0g/kg可显著降低胆管结扎大鼠血清AST、ALT、TBIL、DBIL、γ-GT、ALP活性,升高其血清ALB水平及A/G比值,降低其肝脏组织Hyp、IL-18、TGF-β1含量及胶原堆积,升高IL-1α含量。肝宝胶囊2.0g/kg可显著降低胆管结扎大鼠血清AST、ALT、TBIL、DBIL、γ-GT、ALP活性,升高其血清ALB水平及A/G比值,可显著降低肝脏组织Hyp及TGF-β1含量,升高其IL-4及TNF-α含量。肝宝胶囊4.0g/kg可显著降低胆管结扎大鼠血清AST、ALT、TBIL、DBIL、γ-GT、ALP活性,升高其血清ALB水平及A/G比值,降低肝脏组织Hyp、MIP-1α、IL-18、IL-6及TGF-β1含量,升高其IL-1α、TNF-α、IL-13及PDGF-BB含量。结论:肝宝胶囊能有效地减轻胆总管结扎诱导的肝纤维化大鼠的肝损伤及纤维化程度,其作用机制可能与其能够降低大鼠肝脏组织内细胞因子IL-18及TGF-β1水平,减少HSCs活化有关;也可能与其能够减少肝脏趋化因子MIP-1α的合成与分泌,从而阻断MIP-1α所致的恶性循环,使肝纤维化逐步好转有关。

析因设计探讨黄芩南五味子协同防治肝纤维化的作用

目的:评价黄芩、南五味子在防治肝纤维化方面所表现的相互作用。方法:将SD雄性大鼠随机分为对照组、模型组、黄芩提取物2g/kg、南五味子浸膏2g/kg以及黄芩提取物2g/kg+南五味子浸膏2g/kg,每天灌胃给药一次,连续4周,对照组和模型组则给以等体积的0.5%CMC;同时,除对照组外,其余各组动物均腹腔注射二甲基亚硝胺(DMN)10mg/kg,每天1次,每周连续3d,持续4周。末次给药后24h,取血清检测总胆红素(T-Bi L)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP),谷氨酰转移酶(γ-GT)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)等生化指标。取肝脏称其重量,测定羟脯氨酸(Hy P)含量;取同一叶肝脏分别进行HE、Masson染色观察组织形态变化和胶原堆积情况。结果:DMN大鼠血清TP和ALB显著降低,T-Bil、ALP、γ-GT、AST、ALT以及肝脏组织Hy P水平都显著升高;HE染色显示肝脏纤维化明显,Masson染色显示胶原容积百分比显著增加,与对照组比较有统计学差异。南五味子浸膏2g/kg可显著对抗DMN引起的肝脏指数降低、可显著增加DMN大鼠血清ALB,显著降低DMN大鼠血清T-Bi L、γ-GT、AST和ALT活性。其肝脏纤维化病变以及胶原堆积均明显减轻;黄芩提取物2g/kg可显著对抗DMN肝脏胶原纤维的生成;黄芩提取物2g/kg+南五味子浸膏2g/kg可显著对抗DMN引起的肝脏指数降低,降低DMN大鼠血清T-Bi L、AST、ALT、γ-GT和肝脏组织Hy P,显著改善其肝脏病理组织结构以及胶原堆积。方差分析结果显示南五味子浸膏2g/kg、黄芩提取物2g/kg在增加DMN大鼠血清ALB水平和降低其肝脏组织Hy P方面表现出显著的协同增效作用。结论:研究结果表明黄芩与南五味子配伍能协同防治DMN诱导的大鼠肝纤维化,其协同作用机理值得进一步探讨。

补肾还聪胶囊对血管性痴呆大鼠的影响

目的:研究补肾还聪胶囊对血管性痴呆的防治作用,并初步探讨其可能的作用机理,为进一步开发成为防治血管性痴呆的中药新药打下基础。方法:SD大鼠永久性大脑中动脉闭塞导致的血管性痴呆,造模后24小时,将模型大鼠随机分为模型组、尼莫地平0.02 g/kg、补肾还聪胶囊20 g/kg、10 g/kg及5 g/kg组,同时设假手术组。每天灌胃给药1次,连续35天。利用Morris水迷宫对各组大鼠进行学习记忆能力检测,观测学习记忆能力,于行为学实验结束后第二天,取血测定超氧化物歧化酶(SOD),丙二醛(MDA),一氧化氮(NO),一氧化氮合酶(NOS),诱导性一氧化氮合酶(iNOS),取脑组织测定单胺氧化酶(MAO),乙酰胆碱(Ach),胆碱乙酰转移酶(ChAT),乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性等指标。银染观察大鼠海马CA1区神经元染色。结果:Morris水迷宫实验显示,第一天各组大鼠逃避潜伏期无差异,其余几天模型组大鼠在定位航行试验中隐匿平台平均逃避潜伏期较正常组显著延长,补肾还聪胶囊20 g/kg,10 g/kg剂量组平均逃避潜伏期较模型组显著缩短,跨越原平台位置次数明显增加。空间探索试验中模型组跨越原平台位置次数,在原平台象限滞留时间及原平台象限内的游程占总游程的百分比明显减少。空间探索试验中,与模型组比较,补肾还聪胶囊20 g/kg剂量组平台象限滞留时间及平台象限游程占总游程的百分比显著增加。生化检测结果显示:模型组脑组织Ach,ChAT含量较假手术组显著降低,与模型组比较,补肾还聪胶囊20 g/kg,10 g/kg剂量组提高了Ach,ChAT含量。模型组大鼠血清SOD活性较假手术组明显降低,MDA、NO、NOS、iNOS活性较假手术组明显升高,补肾还聪胶囊20 g/kg及10 g/kg可显著对抗脑缺血所致上述指标的改变,与模型组比较有统计学差异。模型组大鼠脑组织MAO活性较假手术组明显升高,而这种升高可被补肾还聪胶囊20 g/kg,10 g/kg,5 g/kg剂量组抑制(P<0.05)。银染结果显示:补肾还聪胶囊明显改善血管性痴呆大鼠海马CAl区神经元数量的减少。结论:补肾还聪胶囊可显著改善VD大鼠的学习记忆功能,其作用机制可能与其具有抗氧化应激、改善胆碱能系统功能、减少海马区神经元的损伤有关。