纳米铜对肾细胞的氧化损伤作用

目的研究氧化应激在纳米铜引起肾细胞毒性中的作用。方法通过检测细胞内活性氧生成、金属硫蛋白表达、谷胱甘肽和丙二醛含量来了解纳米铜对肾细胞的氧化损伤作用。结果纳米铜可以剂量依赖性方式诱导细胞内ROS含量升高。20 mg.L-1纳米铜与细胞作用24 h,细胞内MT表达均明显增强。将0～40 mg.L-1纳米铜与HK-2细胞作用24 h,可引起细胞内GSH,培养上清中的MDA水平均呈剂量依赖性升高,而细胞内MDA、CuZn-SOD水平升高不明显。结论纳米铜在一定剂量和暴露时间条件下破坏了肾细胞内活性氧与抗氧化物质的动态平衡,引起氧化应激,这是纳米铜引起毒性损伤的机制之一。

紫杉醇的临床毒副作用分析

紫杉醇是目前临床上广泛使用的一种新型天然抗肿瘤药物。本文对其临床应用中的毒副作用进行了综述和分析，为该药今后在临床上安全合理用药提供参考资料。紫杉醇的临床毒副作用较广泛，主要有过敏反应、神经毒性、造血抑制、胃消化道粘膜炎等。这些毒副作用的产生主要与给药方案，给药剂量，病人体质有关。在临床应用过程中，采取必要的预防和监控措施，将有效地防止毒副作用产生。

药物毒理学研究新技术与新方法

药物研发成功与否主要取决于药物是否安全和有效。综观整个药物研发流程,毒性是终止药物研发的重要原因之一。伴随科学技术的发展,大量新方法、新技术涌入到新药研发中,促使药物毒理学研究得到巨大发展,研究思路也发生了根本性的改变,药物毒理学研究贯穿于新药发现阶段、临床前安全性评价和上市后监督与跟踪的整个过程中,形成了全程式新药安全性研究评价新模式。

我国药物毒理学研究现状与展望

我国的药物毒理学研究开展较晚,可追溯到20世纪80年代。整体而言,我国的药物毒理学研究与国际上的药物毒理学研究实践以及我国新药研发的发展水平相一致。我国药物毒理学发展背景与1978年12月22日美国食品药品管理局针对毒理学试验所存在的各种科研行为不端、制订颁布了药物非临床研究优良实验室规范（GLP）法规和1984年成立了中国药理学会（药物）毒理专业委员会有密切联系。

磷氧氮丙啶诱发CHO细胞HGPRT基因位点正向突变的分子特征

ＭＡＰＯ诱发的ＣＨＯ细胞ＨＧＰＲＴ基因位点突变克隆ＤＮＡ，经ＥｃｏＲＩ和ＰｓｔＩ酶切消化后，用Ｓｏｕｔｈｅｒｎ印迹杂交法，与ＨＧＰＲＴ基因探针杂交。从杂交图谱可见，正常ＣＨＯ细胞基因组ＤＮＡ经ＰｓｔＩ酶切后杂交可显出６条杂交带，其中８３ｋｂ，７６ｋｂ，６０ｋｂ，和３２ｋｂ带为Ｘ染色体连锁的ＨＧＰＲＴ基因所有，分别代表外显子２，６８，４和３，其余两条带为假基因。而经ＥｃｏＲＩ酶切后，正常ＣＨＯ细胞基因组ＤＮＡ有１７５ｋｂ和１１３ｋｂ两条ＨＧＰＲＴ基因杂交带，分别代表了外显子６９和２４。而从ＭＡＰＯ所诱发的ＨＧＰＲＴ基因突变细胞杂交图谱可见，其主要改变是ＨＧＰＲＴ基因全部缺失或部分缺失，同时出现了新的杂交带。ＰｓｔＩ酶切的７个突变克隆均显出基因缺失或新的杂交带型，而ＥｃｏＲＩ酶切８个突变克隆中，有３个无ＨＧＰＲＴ基因改变。由此可见，ＭＡＰＯ诱发ＨＧＰＲＴ基因位点突变的分子机理主要是由于基因缺失或重排。

MAPO对CHO/HGPRT位点的致突变作用

中国仓鼠卵巢细胞/次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（CHO/HGPRT）试验已广泛应用于工业和环境化合物遗传毒理学评价和突变机理研究。 本文对CHO/HGPRT测试方法中的各种条件进行了探索,包括CHO细胞株的生物学特性;选择剂（6-TG）的毒性;表达和选择时间的选择以及S9活化系统的用量。在此基础上,选用已知直接诱变剂MNNG和间接诱变剂DMN进行了方法验证,并评价了三(2-甲基-1-氮内啶硝化氧（MAPO）对CHO/HGPRT位点的致突变作用。

戍炔雌醇对大白鼠致畸胎研究

戍炔雌醇对大白鼠致畸胎研究廖明阳，王治乔（北京军事医学科学院毒物药物研究所北京１００８５０）戍炔雌醇（又名炔雌三醚－３－环戍，ＣＥＥ３）经实验研究和临床试用表明对妇女更年期综合症有良好治疗效果。关于ＣＥＥ３的致畸胎研究尚未见文献报道。本研究的目的是观...

戍炔雌醇对大白鼠致畸胎研究

研究戍炔雌醇（ＣＥＥ３）对妊娠大鼠的毒性和致畸胎作用。结果表明，ＣＥＥ３００５、０２５和１２５ｍｇ／ｋｇ３组于妊娠后７～１６天灌胃给药，可引起妊娠母鼠阴道出血和影响着床率。ＣＥＥ３３ｍｇ／ｋｇ组于妊娠后第１２天单次灌胃给药不引起妊娠母鼠阴道出血，而且受孕率亦正常。不同剂量ＣＥＥ３对胎鼠发育基本无影响。对不同剂量组活胎鼠进行检查，其外观、内脏和骨骼畸形均获得阴性结果。结果表明。

Z24经口染毒大鼠尿液的核磁共振谱代谢组学研究

目的 研究Z2 4染毒大鼠尿液代谢组学的改变及其与组织病理和血液生化指标的相关性 ,探讨代谢组学在药物毒性早期筛选中的应用。方法Wistar大鼠连续经口给予Z2 4 6 0 ,130及 2 0 0mg·kg- 1,连续 5d后收集 2 4h尿液 ,测定核磁共振([1H]NMR)谱 ,并进行血浆生化指标测定和肝脏组织病理学检查。结果 Z2 4 2 0 0mg·kg- 1组大鼠血浆谷丙转氨酶、谷草转氨酶和总胆红素分别升高14 8% ,14 0 %和 110 % ;130和 2 0 0mg·kg- 1组均有不同程度的肝脏炎症和坏死。 [1H]NMR谱主成分分析发现各组在不同染毒条件下的代谢状态可相互区分 ,与肝脏病理和血浆生化改变相一致。结论 大鼠尿液 [1H]NMR代谢谱与Z2 4毒性作用强度密切相关 ,代谢组学分析是一种有良好发展前景的体内药物毒性早期筛选的方法。

大黄中游离蒽醌对HK-2细胞系的毒性作用研究

目的:观察大黄中大黄素等游离蒽醌对人近曲小管上皮细胞(HK-2)的细胞毒性作用及毒性作用机制。方法:体外培养HK-2细胞,利用MTT法评价大黄素等对HK-2细胞的增殖抑制作用,观察不同浓度药物对细胞形态和LDH释放率的影响,利用TUNEL染色检测大黄素等对HK-2细胞凋亡的影响,细胞线粒体膜电位和活性氧(ROS)生成的检测采用流式细胞技术,分别以DCFH-DA和罗丹明-123为荧光探针。结果:大黄素、大黄酸和大黄素甲醚作用HK-2细胞48 h后,明显抑制细胞增殖,其IC50值分别为130.65,82.97和76.02μmol.L-1,芦荟大黄素轻微抑制HK-2细胞增殖,大黄酚作用不明显。大黄素、大黄酸和大黄素甲醚能够导致细胞皱缩和空泡化,LDH漏出率增加以及促使细胞凋亡,3种蒽醌均使细胞的线粒体膜电位降低,而ROS生成减少,80μmol.L-1大黄素预处理细胞能够明显降低H2O2引起的ROS升高。结论:大黄素、大黄酸和大黄素甲醚可能是大黄中主要的肾毒性物质,能够引起HK-2细胞的凋亡,其机制可能涉及线粒体膜电位途径,但是不包括ROS生成途径。

代谢组学在后基因组时代的作用

基于核磁共振技术的代谢组学研究 ,是近几年发展起来的一种新的“组学”技术 .它主要利用生物体液的核磁共振谱 ,提供了生物体内全部小分子代谢物的丰富信息 .代谢组学在功能基因组学、病理生理学、药理毒理学等方面都有着广泛的应用前景 .

新铂类药物双环铂与顺铂、卡铂体内毒性的比较研究

目的:比较新铂类药物双环铂与顺铂、卡铂的体内毒性。方法:大鼠重复静脉注射双环铂、顺铂与卡铂,分别于给药结束以及恢复期末收集标本,进行血液学、血尿生化指标及病理切片的检测。结果:与溶剂对照组比较,重复静脉注射后,双环铂的高剂量组(13.89 mg.kg-1)全血网织红细胞以及红细胞明显降低(P<0.01),骨髓切片示有核细胞显著减少;恢复期末网织红细胞和骨髓切片基本恢复至正常,而红细胞仍维持较低水平(P<0.05)。而双环铂各组尿酶、血尿素氮和肌苷以及肾脏病理切片在给药结束和恢复期均未见明显改变。结论:双环铂对SD大鼠的肾毒性明显低于顺铂,其骨髓抑制作用与卡铂相近,暗示肾毒性可能不会成为限制双环铂临床应用的主要毒副反应,临床应用需密切观察其对造血组织的损伤。

顺铂、卡铂和双环铂对pBR322质粒DNA的断裂作用

目的 :研究铂类抗癌药顺铂、卡铂和双环铂对 pBR322质粒DNA的致断性。 方法 :用琼脂糖凝胶电泳和凝胶成像分析方法结果 :顺铂、卡铂、双环铂均可诱发 pBR322质粒DNA断裂 ,对质粒DNA的半数致断剂量分别为33.71μmol/L、3.31mmol/L和1.61mmol/L。 结论 :对pBR322质粒DNA的致断性强弱依次为 :顺铂>双环铂>

氯化铬和重铬酸钾毒性的比较研究

目的 :比较氯化铬和重铬酸钾两种价态铬化合物的细胞毒性、致突变性及急性毒性。 方法 :CHL细胞采用MTT比色法 ,沙门氏菌诱变性试验和小鼠急性毒性试验。 结果 :经MTT比色法测定 ,氯化铬和重铬酸钾对CHL细胞半数抑制剂量(IC50)分别为33.80mmol/L和8.02μmol/L,对小鼠口服急性毒性LD50 分别为2143.3和171.0mg/kg,表明重铬酸钾的细胞毒性和急性毒性均明显大于氯化铬 ,重铬酸钾诱发沙门氏菌回变菌落数比阴性对照增加2倍以上而氯化铬无明显增加。 结论 :重铬酸钾的细胞毒性和急性毒性均大于氯化铬 ,重铬酸钾对沙门氏菌具有致突变性 。

复方丹参滴丸对大鼠肝CYP_(450)酶系诱导作用的研究

目的 观察复方丹参滴丸诱导处理对大鼠肝细胞色素P450 及其主要亚型的影响。方法 Wistar大鼠用 1 2 5、75 0、45 0 0mg·kg-1 ·d-1 复方丹参滴丸连续灌胃诱导处理 5d ,测定微粒体中总CYP450 含量和CYP1A2、2B1 / 2、2E1和 3A亚型活性。结果 不同剂量复方丹参滴丸诱导处理后大鼠肝脏脏器系数、总CYP450 含量及CYP1A2、2E1、3A亚型活性未见明显增高。高剂量复方丹参滴丸诱导后 ,大鼠肝脏CYP2B1 / 2活性与空白对照组相比有显著升高 (P <0 .0 5 ) ,中、低剂量组CYP2B1 / 2活性未见明显升高。相应的阳性对照剂均导致肝脏CYP450 及其亚型活性明显升高。结论 复方丹参滴丸对大鼠肝脏CYP450 及主要亚型CYP1A2、2E1、3A无诱导效应 ,高剂量下仅对CYP2B1 / 2有轻度诱导效应 ,此种作用无明显临床意义。

纳米铜经口染毒大鼠尿液的代谢组学研究

目的研究纳米铜经口反复染毒大鼠尿液的代谢表型改变,探讨纳米铜的毒作用特征,并寻找早期损害的代谢标志物。方法雄性Wistar大鼠42只,每组6只分别经口给予溶剂羟丙甲基纤维素(1%HPMC),微米铜(200mg/kg),纳米铜(50、100和200 mg/kg),连续染毒5 d,核磁共振(NMR)分析不同时点收集的24 h尿液,并作血液生化分析和肝肾组织病理学检查。结果纳米铜200 mg/kg连续染毒5 d,大鼠血清丙氨酸转移酶、天冬氨酸转移酶、三酰甘油、总胆红素、总胆汁酸、肌酐和尿素氮均明显升高;肝细胞呈点状或局灶性坏死,肾小管上皮细胞弥漫性坏死;毒性明显重于其余处理组。尿液代谢组学分析表明纳米铜200 mg/kg染毒早期可诱导大鼠尿液中肌酐、牛磺酸和N-乙酰葡糖苷酶水平升高;染毒5 d,尿液中柠檬酸、乳酸和醋酸盐、糖、氨基酸和N-氧三甲胺水平明显升高,肌酐水平降低;纳米铜200 mg/kg组大鼠停止染毒一周,尿液代谢轨迹不能回到处理前状态。结论肝脏和肾脏是纳米铜的靶器官,细胞能量代谢紊乱可能是纳米铜诱导肝肾损害过程中的重要事件,代谢组学分析可作为纳米材料在体毒性评价的技术平台之一。

环磷酰胺致畸机理研究进展

环磷酰胺致畸机理研究进展管孝鞠综述王治乔廖明阳王爱平审校军事医学科学院毒物药物研究所北京１００８５０环磷酰胺（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，ＣＰ）是临床上常用的抗肿瘤药物和免疫抑制剂，在体内经肝代谢产生活性产物磷酰胺芥（ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅｍｕ...

Z24经口染毒大鼠血浆的代谢组学研究

目的 研究Z2 4染毒大鼠血浆的代谢表型改变及其与组织病理和血液生化指标的相关性 ,探讨代谢组学在药物毒性早期筛选中的应用。方法 Wistar大鼠连续经口染毒 0、60、13 0和 2 0 0mg/kgZ2 45d后收集血浆 ,测定1 HNMR谱 ,并进行血浆生化指标测定和肝脏组织病理学检查。结果 2 0 0mg/kg组大鼠血浆丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST)及总胆红素 (TbiL)分别升高了 14 8 4%、14 0 %和 10 9 8% ;13 0和 2 0 0mg/kg组均出现不同程度的肝脏炎症和坏死。血浆1 HNMR谱偏最小乘方分析 (PLS DA)发现在不同染毒条件下 ,各组动物的代谢谱各不相同 ,与肝脏病理和血浆生化改变相一致 ,并且其敏感性优于常规毒理学检测指标。结论 大鼠血浆1 HNMR代谢谱与Z2 4毒作用强度密切相关 。