天麻素抗血管性痴呆作用及其机理

目的:研究天麻素(gastrodin)抗血管性痴呆的作用及其作用机理。方法:采用左侧大脑中动脉梗塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)方法制造大鼠血管性痴呆模型,以Y-型电迷宫为学习记忆评价指标,并测定脑内乙酰胆碱酯酶(AChE)、胆碱乙酰转移酶(ChAT)活力及谷氨酸(Glu)含量;采用过氧化氢(H2O2)制备PC12细胞氧化应激损伤模型,测定天麻素对PC12细胞的活力和损伤程度的影响,并测定超氧化物歧化酶(SOD)活力、丙二醛(MDA)含量、乳酸(LD)含量和总ATP酶活力。结果:天麻素显著提高血管性痴呆大鼠的学习记忆能力,并降低脑内AchE的活性,提高脑内ChAT的活力,显著降低Glu含量;天麻素对PC12细胞H2O2损伤有显著的保护作用,提高细胞内SOD和总ATP酶活力,降低细胞内MDA和LD含量。结论:天麻素提高血管性痴呆大鼠的学习记忆能力,其作用机制可能与提高脑内胆碱能系统,改善细胞能量代谢,清除脑内自由基相关。

抗类风湿关节炎新药托法替尼的药理与临床研究进展

托法替尼为作用于细胞内酪氨酸激酶的小分子口服抑制剂,用于治疗成人甲氨喋呤反应不佳或不能耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎,临床可与甲氨喋呤及其他非生物类DMARDs联合使用。本文就其作用机制、药效学、药动学、相互作用、临床评价及安全性等方面进行综述。

银杏内酯的抗血管性痴呆作用

目的:利用小鼠和大鼠血管性痴呆模型,研究银杏内酯(ginkgolindes,Gink)抗血管性痴呆的作用。方法:采用双侧颈总动脉不完全结扎和左侧大脑中动脉梗塞(MCAO)分别造成小鼠和大鼠血管性痴呆(Vascular Dementia,VD)模型。前者进行跳台和水迷宫实验检测小鼠学习记忆能力,后者进行Y型电迷宫实验检测大鼠空间学习记忆能力,并对脑组织乙酰胆碱酯酶(AChE)、胆碱乙酰转移酶(ChAT)含量进行测定,采用免疫组化的方法检测海马组织中的神经元型一氧化氮合酶(nNOS)基因的表达情况。结果:小鼠和大鼠血管性痴呆模型组学习、记忆能力较相应的伪手术组均显著下降;与模型组相比,银杏内酯高剂量组的学习记忆能力均有显著提高。在大鼠血管性痴呆模型中,银杏内酯高、低剂量组脑组织的AChE活性有一定程度下降,ChAT活性显著升高,海马区nNOS阳性细胞表达明显减少。结论:银杏内酯具有促进血管性痴呆小鼠和大鼠学习记忆能力的作用,其机制可能与提高脑内胆碱能系统机能和抑制nNOS表达相关。

体外“鸡尾酒法”研究5-羟基雷公藤内酯醇对人肝微粒体CYP450酶亚型的抑制

目的:评价(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(T8)在体外对人肝微粒体CYP450酶7种主要亚型CYP3A/5、CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和CYP2C8的直接抑制作用和时间依赖性抑制作用,为临床药物-药物相互作用研究提供指导。方法:本实验分别利用IC50和IC50偏移进行评价。结果:T8对上述7种亚型的直接抑制IC50都高于100μmol/L,时间依赖性抑制研究中没有出现IC50偏移。结论:T8对7种主要的CYP450酶亚型没有直接抑制和时间依赖性抑制作用。临床上发生由于T8抑制上述7种亚型的CYP450酶导致的药物-药物相互作用的可能性较小。

注射用头孢曲松钠动物体内药代动力学和相对生物利用度研究

目的:对比上海新亚药业与罗氏制药生产的两种注射用头孢曲松钠产品(简称为新亚和罗氏芬)在SD大鼠和食蟹猴的药代动力学性质差异。方法:实验动物在静脉注射和肌肉注射后,采用UPLC-MS/MS测定血浆中头孢曲松浓度,通过Kinetica 5.1计算药代动力学参数。结果:静脉注射后,新亚和罗氏芬在SD大鼠体内的AUC0-t分别为483.4±179.5μg·h/ml、542.4±166.0μg·h/ml、在食蟹猴体内分别为1 703.6±564.4μg·h/ml、1 811.7±601.7μg·h/ml。肌肉注射后,新亚和罗氏芬在SD大鼠体内的AUC0-t分别为412.6±153.4μg·h/ml、451.7±147.1μg·h/ml、在食蟹猴体内分别为1 454.9±592.9μg·h/ml、1 367.3±772.0μg·h/ml。相对于罗氏芬,新亚在SD大鼠体内静脉和肌肉注射的相对生物利用度分别为(89.1±98.6)%、(91.3±55.4)%、在食蟹猴体内分别为(94.0±9.6)%、(106.4±103.0)%。结论:两种制剂在大鼠和食蟹猴上的药代动力学特点类似,未见显著差异。

体外“鸡尾酒法”研究靶向小分子抗肿瘤化合物对人肝微粒体CYP450酶主要亚型的抑制作用

目的：评价靶向小分子抗肿瘤化合物SPH0396在体外对人肝微粒体CYP450酶7种主要亚型的直接抑制作用和时间依赖性抑制作用,从而为预测其体内抑制情况和临床药物-药物相互作用提供依据。方法：采用人肝微粒体外＂鸡尾酒法＂的孵育体系,选取人肝微粒体CYP450酶7种主要亚型的混合探针底物,以液质联用（LC/MS/MS）法同时测定各探针底物相应代谢产物的生成量,并求算SPH0396对7种主要亚型直接抑制的半数抑制浓度（IC50）值和时间依赖性抑制的IC50偏移值,进而评价SPH0396对7种主要亚型的抑制作用。结果：SPH0396对CYP1A2的IC50〉100μmol·L-1,没有直接抑制;对CYP3A4/5,CYP2D6,CYP2C9,CYP2C19的IC50在10~17.6μmol·L-1之间,为较弱的直接抑制作用;对CYP2B6和CYP2C8的IC50值均为2.2μmol·L-1,为中等强度直接抑制作用;对CYP2D6,CYP2C9,CYP2C19,CYP1A2,CYP2B6和CYP2C8的IC50没有偏移,但是对CYP3A4/5的IC50偏移分别为2.6（咪达唑仑）和4.2（睾酮）,因此对CYP3A4/5存在时间依赖性抑制作用。结论：SPH0396对主要的CYP450酶亚型存在直接抑制和机制性抑制作用,如果SPH0396被开发为临床药物,必须密切关注其与上述酶底物之间发生药物相互作用而导致合用药物药动学改变的可能,避免临床药效无法发挥,甚至不良反应的加剧。