氟吡菌酰胺的合成工艺改进

为了寻找一种可替代的还原方法,使得2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈能在比较温和的条件下经还原得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺,以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶为起始原料,经与氰乙酸乙酯缩合、脱羧、还原、脱保护反应,得到关键中间体2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺盐酸盐,再与2-(三氟甲基)苯甲酰氯发生酰胺化反应得到目标产物氟吡菌酰胺,对反应条件和参数进行了优化。优化后的反应条件如下:氰基还原反应中,n(底物)∶n(氯化镍)∶n(硼氢化钠)=1∶1∶2;脱保护反应中,脱保护基试剂选择氯化氢-乙酸乙酯溶液;酰胺化反应中,优选二氯甲烷为溶剂,三乙胺为缚酸剂,反应温度为10~15℃。优化后的反应总收率为48.1%(以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶计),目标化合物的结构经ESI-MS,1 H-NMR和13 C-NMR得以确认。此合成方法反应条件温和,操作简便,目标产物的收率也较高。

沙格列汀合成路线的改进

目的:改进沙格列汀的合成路线。方法:以(S)-N-叔丁氧羰基-(3-羟基金刚烷-1-基)甘氨酸和2,2'-二硫化二苯并噻唑为原料,在亚磷酸三乙酯的还原作用下生成(S)-N-叔丁氧羰基-(3-羟基金刚烷-1-基)甘氨酸苯并[d]噻唑-2-硫酯;该硫醇活性酯与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈对甲苯磺酸盐发生缩合反应,再经盐酸脱氨基保护基等步骤得到抗糖尿病药物沙格列汀。结果:所得目标产物总收率35.6%,产品纯度在99.9%以上。结论:改进后的工艺操作简单,产率较高,产品纯度高,适合工业化生产。