脂氧合酶及代谢产物在心血管疾病中的作用及机制

脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)是非血红素铁双加氧酶,能催化底物生成各种花生酸物质,在疾病的预防和治疗中发挥重要作用。根据氧分子插入底物的位点不同,人类LOX主要分为5-LOX、12-LOX和15-LOX,本文主要阐述了各种LOX的来源、结构特征及其代谢通路在心血管疾病发生发展中的作用,有望成为新的药物治疗靶点。

MAGE-C3通过诱导上皮–间质转化及免疫抑制作用促进食管鳞状细胞癌转移

背景与目的逃避免疫监视对肿瘤转移是必要的。因此,迫切需要更好地了解肿瘤转移和肿瘤免疫逃逸之间的相互作用机制。本研究旨在阐明食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)发展过程中肿瘤转移和免疫抑制相互影响的新机制。方法通过免疫组化检测黑色素瘤相关抗原C3(melanoma-associated antigen C3,MAGE-C3)的表达。通过细胞迁移和侵袭实验检测ESCC细胞的迁移和侵袭能力。通过小鼠转移模型检测ESCC细胞的体内转移能力。通过淋巴细胞介导的细胞杀伤实验检测肿瘤细胞的免疫抑制能力。采用RNA测序鉴定MAGE-C3过表达的ESCC细胞和对照细胞中差异表达的基因。通过基因本体(Gene Ontology,GO)富集分析确定受MAGE-C3影响最大的信号通路。使用蛋白质印迹法、GAS荧光素酶报告系统、免疫荧光和流式细胞术分析干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)信号通路的激活。使用蛋白质印迹法和免疫沉淀法分析MAGE-C3在IFN-γ信号通路中的作用。此外,通过免疫组化和流式细胞术监测小鼠肺转移灶中浸润T细胞群的变化。结果MAGE-C3在ESCC组织中过表达。在ESCC患者中,MAGE-C3高表达与患者淋巴结转移和预后不良显著相关。功能实验表明MAGE-C3通过激活上皮-间质转化(epithelialmesenchymaltransition,EMT)促进肿瘤转移。MAGE-C3抑制抗肿瘤免疫反应并调节T细胞的细胞因子分泌,表明其具有免疫抑制作用。在机制上,MAGE-C3通过与IFN-γ受体1(IFN-γreceptor 1,IFNGR1)结合并增强IFNGR1与信号转导及转录激活分子1(signal transducer and activator of transcription 1,STAT1)之间的相互作用,促进IFN-γ信号传导并上调程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)。有趣的是,MAGE-C3在免疫正常小鼠中比在免疫缺陷裸鼠中表现出更高的促肿瘤发生作用,证实了MAGE-C3具有免疫抑制作用。此外,荷有MAGE-C3过表达肿瘤的小鼠生存期更短,出现更多的肺转移灶,其CD8+浸润T细胞减少和程序性细胞死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)+CD8+浸润T细胞增加。结论MAGE-C3通过促进EMT和保护肿瘤免受免疫监视来促进肿瘤转移,可能作为潜在的肿瘤预后标志物和治疗靶点。