骨肉瘤患者3种基因多态性与大剂量甲氨蝶呤不良反应相关性的Meta分析

目的:系统评价骨肉瘤患者亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、还原性叶酸载体1(RFC1)、多药耐药基因1(MDR1)基因多态性对大剂量甲氨蝶呤不良反应的影响,为大剂量甲氨蝶呤临床个体化用药提供循证参考。方法:计算机检索Medline、Embase、clinical trials.gov、中国知网、万方数据和中国生物医学文献数据库,收集MTHFR C677T/A1298C、RFC1 G80A、MDR1 C3435T不同基因多态性与大剂量甲氨蝶呤不良反应相关性的队列研究,对符合纳入标准的临床研究进行资料提取后,采用纽卡斯尔-渥太华量表进行质量评价后,采用Rev Man 5.3、Microsoft Excel 2016对大剂量甲氨蝶呤相关不良反应(血液毒性与骨髓抑制、肝毒性、肾毒性、口腔黏膜炎、消化道毒性、整体不良事件)发生率等结局指标进行Meta分析与描述性分析。结果:共纳入8项队列研究,合计608例患者。报告MTHFR C677T、MTHFR A1298C、RFC1 G80A、MDR1 C3435T多态性相关的结局指标分别有6、5、4、2项。Meta分析与描述性分析结果表明,MTHFR C677T多态性与G3-4腎毒性[TT/CT vs.CC:OR=12.35,95%CI(3.28,46.42),P<0.001]、G3-4口腔黏膜炎[T vs.C:OR=2.04,95%CI(1.06,3.93),P=0.03]、口腔黏膜炎[TT vs.CT/CC:OR=2.27,95%CI(1.20,4.27),P=0.01]、肾毒性(P<0.05)的发生风险显著相关;MTHFR A1298C多态性与G3-4肝毒性、G3-4肾毒性、G3-4口腔黏膜炎有关,但均无显著相关性(P>0.05);RFC1 G80A多态性与血液毒性、肝毒性、肾毒性、消化道毒性均无显著相关性(P>0.05);MDR1C3435T多态性与口腔黏膜炎有显著相关性(P<0.05),与血液毒性、肝毒性均无显著相关性(P>0.05)。结论:MTHFR C677T突变可能导致大剂量甲氨蝶呤不良反应发生风险增加,MTHFR A1298C多态性与大剂量甲氨蝶呤不良反应无显著相关性,RFC1 G80A或MDR1 C3435T多态性与大剂量甲氨蝶呤不良反应的研究较少,相关性尚不明确。

阑尾切口腹膜化切除术500例

阑尾切除术是普外科最常见的手术，传统的阑尾切除手术为了充分显露术野，寻找阑尾方便，多采用大切口。切口需缝合3。4针。切口腹膜化阑尾切除术，采用小切口，切口只缝一针。我院从1998年6月～2004年12月，共采用切口腹膜化方法行阑尾切除术500例，现将体会介绍如下。

CYP3A5基因多态性的他克莫司个体化用药临床研究分析

CYP3A5家族基因在肝含量占CYP3A总量一半以上,是许多药物代谢的酶。常见的免疫抑制药他克莫司是一种选择性抑制钙调磷酸酶,主要用于器官移植患者的抗排异治疗,经CYP3A5同工酶进行代谢。CYP3A5基因突变使酶失活,导致他克莫司不能正常代谢而在体内积聚,产生相关药物不良反应。由于产生充分免疫抑制效果的水平和产生毒性的水平差距很小,他克莫司使用时需要进行治疗药物监测,但是他克莫司的目标浓度因治疗的疾病而异,且操作复杂,初始用药剂量难以准确判定,给临床合理用药带来了困扰。基因型检测可以辅助指导他克莫司个体化治疗,在最大程度保证药物疗效的同时避免药物不良反应的发生。本研究综述了基于CYP3A5基因多态性的他克莫司个体化药物治疗现状,为抗排异治疗策略的优化提供参考。

中国霉酚酸治疗药物监测的现状分析

目的分析国内霉酚酸治疗药物监测(TDM)的开展现状。方法检索EmBase、PubMed、Cochrane图书馆、中国知网、万方数据库及中国生物医学文献数据库,检索时限均为建库至2019年3月。纳入接受霉酚酸治疗并进行血药浓度监测的中国患者的原始研究,统计纳入文献的基本特征、给药方案、采样时间、采样方法及检测指标等信息,计算加和及百分比。结果共纳入115篇研究,共涉及8502例患者,成人患者占91.75%;关注肾移植患者的研究为78.26%,肝移植为7.83%、心脏移植为0.87%,狼疮性肾炎(3.48%)等免疫炎症性疾病研究较少。大部分研究的给药剂型为吗替麦考酚酯胶囊或分散片(77.19%),给药剂量多为1.5~2.0 g·d^(-1);免疫治疗方案方面,30.77%的研究为环孢素联合糖皮质激素组成的三联治疗,42.31%的研究为他克莫司联合糖皮质激素组成的三联治疗;检测物质及监测方法方面,90.18%的研究将游离霉酚酸作为浓度检测指标,53.10%的研究采用高效液相色谱法,38.05%的研究采用酶放大免疫分析法;监测时机方面,首次采血时间多为移植术后7 d血药浓度达稳态时,或术后第3~14天,术后1~3个月及稳定期6~8个月的研究较少。血药浓度监测标准方面,75.93%的研究选择全点监测给药0~12 h的血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-12 h)为浓度参数。结论国内关于霉酚酸药物浓度监测的给药剂量方案、检测物质、采样点等趋于一致,但关于不同层次的患者人群、给药剂型、联合用药及监测方法的比较等研究较少。

霉酚酸治疗药物监测必要性的系统评价与Meta分析

目的:系统评价浓度监测调整剂量(MPA TDM)与固定剂量(fixed-dose, FD)的有效性及安全性差异,进而明确霉酚酸(mycophenolic acid, MPA)治疗药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)的必要性。方法:系统检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知识资源总库、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、Clinical trials. gov,检索时间均为建库至2019年12月。2名作者按照纳入、排除标准独立筛选文献、评价文献质量并提取数据,采用Review Manager 5.3软件合并数据行Meta分析。结果:最终纳入9项研究,包括6项随机对照研究,3项队列研究,共涉及2 330例患者,研究总体质量较好。Meta分析结果表明,有效性方面,MPA TDM组显著降低了移植后急性排斥反应的发生风险[N=2, RR=0.63, 95%CI(0.41, 0.96),I2=59%],但敏感性分析提示结果不稳定。2组在治疗失败、经活检证实的急性排斥反应、移植物丢失及MPA中断治疗等有效性指标中差异均无统计学意义(P>0.05);安全性方面,MPA TDM组显著降低了感染的发生风险[N=2, RR=0.52, 95%CI[0.33, 0.81],I2=0],增加了白细胞减少[N=5, RR=1.21, 95%CI(1.01, 1.45),I2=63%]及贫血[N=4, RR=1.15, 95%CI(1.02, 1.30),I2=0]的发生风险,但敏感性分析提示结果不稳定。两组在细菌感染、病毒感染、真菌感染、血小板减少、腹泻及恶性肿瘤等不良事件中的差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:进行MPA浓度监测,可能会降低急性排斥反应及感染的发生风险,但可能会增加白细胞减少及贫血的发生风险。结合定性评价,在移植初期、减少激素用量的患者群体中倾向于开展TDM可能利大于弊,但仍需除外监测方法、监测指标等混杂因素、规范浓度监测标准后进一步分析TDM获益。

骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤血药峰浓度与临床结局相关性的系统评价

目的系统评价骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤血药峰浓度与临床结局的相关性。方法计算机系统检索MEDLINE(Ovid)、EMBASE(Ovid)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数字化期刊全文数据库(Wan Fang Database)和中国生物医学文献数据库(CBM),补充检索Clinical Trials.gov,检索均从建库至2018年3月,并手工补充检索纳入文献的参考文献。2名作者独立筛选文献、提取数据,用NOS(Newcastle-Ottawa Scale)量表独立进行质量评价后,对相关结局指标进行描述性分析。结果纳入6篇研究,共878例骨肉瘤患者,6篇研究NOS均分8.20。6篇研究报道了血药峰浓度与临床疗效的相关性,其中5篇研究结论提示了血药峰浓度目标值与大剂量甲氨蝶呤临床疗效存在显著相关性。Cmax≥500μmol·L^-1与更长的无病生存期(DFS)相关(P<0.05),但与总生存期(OS)无显著相关性(P>0.05);Cmax≥700μmol·L^-1与更高的组织学完全反应率、组织学良好反应率、更低的复发率相关(P<0.05);Cmax≥1000μmol·L^-1与更好的10年DFS相关(P<0.05),但与组织学反应之间无显著相关性(P>0.05);与Cmax<1500μmol·L^-1相比,Cmax≥1500μmol·L^-1时5年无事件生存期(EFS)比例更低(P<0.05)。暂无队列研究评价血药峰浓度与安全性结局的相关性。结论骨肉瘤患者中大剂量甲氨蝶呤Cmax在10001500μmol·L^-1可能有助于实现更有效的临床预后。

血液肿瘤患者大剂量甲氨蝶呤输注24 h时血药浓度与临床结局相关性的meta分析

目的评价血液肿瘤患者大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)输注24h时MTX血药浓度(C24h)与临床结局的相关性。方法检索MEDLINE(Ovid)、EMBASE(Ovid)、ClinicalTrials.gov、CNKI、万方和中国生物医学文献服务系统数据库截至2018年3月收录的输注HDMTXC24h与临床结局的文献(结局指标为不良事件发生率等安全性结局与完全缓解率等有效性结局)。采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对文献进行质量评价,对相关结局指标进行meta分析或描述性分析。结果共6篇文献纳入分析。其中4篇为高质量研究(NOS评分7~9分),2篇为中等质量研究(NOS评分6分)。6项研究的对象均为急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿,年龄0.4~17.0岁,共行HDMTX治疗516例次。5篇文献报道了C24h与安全性结局的相关性,1篇报道了C24h与有效性结局的相关性。在安全性结局指标方面,与C24h<10μmol/L相比,C24h>10μmol/L可能增加血液毒性发生风险(OR=4.17,95%CI:1.17~14.90),但未增加消化道毒性(OR=2.22,95%CI:0.97~5.04)与肾毒性(P=0.130)、口腔黏膜炎(P=0.166)、皮肤毒性(P=0.227)的发生风险;与C24h<40μmol/L相比,C24h>40μmol/L可能增加肝毒性(OR=16.64,95%CI:6.35~43.64)、口腔黏膜炎(OR=31.73,95%CI:12.37~81.41)、重度口腔黏膜炎(P=0.002)和消化道毒性(P=0.003)的发生风险。在有效性结局指标方面,单篇研究结果提示,C24h>16μmol/L可以提高完全缓解率与部分缓解率(P<0.05),降低1.5年复发率(P=0.006)。结论C24h与输注HDMTX的ALL患儿的临床结局有显著相关性,C24h>16μmol/L与更有效的临床结局显著相关,而C24h>40μmol/L与肝毒性、口腔黏膜炎和消化道毒性反应发生风险增加显著相关。