杀草强致甲状腺增生的量效关系初探

[目的]研究杀草强(Amitrole)致甲状腺增生的量效关系,为杀草强的体内短期甄别甲状腺激素干扰物的标准化实验提供剂量设计依据。[方法]SD大鼠40只,随机分为1个对照组和4个实验组。对照组用蒸馏水灌胃,实验组用不同剂量的杀草强溶液灌胃。于实验期11d麻醉后股动脉放血处死动物,甲状腺组织称重后进行组织病理学观察及PAS染色观察。[结果]在100mg/(kg.day)剂量组,大鼠甲状腺脏器系数高于对照组,差异有统计学意义(P﹤0.05);在200mg/(kg.day)剂量组甲状腺增生以实心继发滤泡为主。[结论]杀草强可作为短期甄别甲状腺激素干扰物实验体系的验证药物,200mg/(kg.day)可作为验证实验的中心剂量。

丙硫氧嘧啶干扰甲状腺功能的亚急性毒性研究

[目的]研究丙硫氧嘧啶(Propylthiouracil,PTU)干扰甲状腺功能的亚急性毒性状况,为PTU致甲状腺肿的组织发生学研究提供实验室基础数据。[方法]SD大鼠150只,随机分为15组,包括3、6、9、12、15、18、21d的试验组和同期对照组,对照组用玉米油灌胃,试验组用PTU的玉米油溶液灌胃,于每个实验期结束的d2麻醉后股动脉放血处死动物,取甲状腺、肝、肾、脾、胸腺,称重后进行组织病理学观察。[结果]试验组血清TT3、TT4浓度先降低再进入平缓期,TSH浓度是先升高再进入平缓期,甲状腺绝对重量和脏器系数均持续升高,和对照组相比,6d时差异有统计学意义(P﹤0.05)。[结论]PTU5mg/(kg.day)的剂量染毒大鼠21d,除干扰甲状腺功能,未见其他毒性反应,甲状腺在持续增生,功能尚未代偿。因此用该方法研究甲状腺的组织发生学是可行的。

海补乐宝软胶囊对CCl_4致大鼠实验性慢性肝损伤的保护作用

目的观察海补乐宝软胶囊对大鼠实验性慢性肝损伤的保护作用。方法设实验样品组、阴性对照组、模型组和阳性对照组。各组大鼠分别于第1、3、6、8周ip四氯化碳或玉米油,并在每周作相应的ig给药,于第8周处死所有大鼠,查血常规和相关酶活性,并取组织作病理切片,光镜下检查、评分。结果样品组动物血清中ALT和AST活性较模型组显著降低,肝组织病变亦明显减轻。结论海补乐宝软胶囊对大鼠化学性慢性肝损伤具有辅助保护作用。

PCNA在PTU致大鼠甲状腺增生效应中的表达规律

目的分析增殖细胞核抗原(PCNA)在甲状腺素干扰物丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)致大鼠甲状腺增生效应中的表达规律。方法雄性SD成年大鼠,PTU(5.0mg/kg.d)灌胃染毒,分别设染毒3d、染毒6d、染毒9d、染毒12d组和对照组,每组5只大鼠,在染毒期满后处死动物,取甲状腺组织进行PCNA的免疫组化染色和RT-PCR检测。结果与对照组相比,免疫组化染色和RT-PCR均检测到PCNA在染毒3d组明显增高(P<0.05),染毒6d组达到最高,染毒9d、染毒12d组呈现下降的趋势。结论PCNA在甲状腺增生中存在先增高后降低的表达规律,提示甲状腺激素干扰物甄别试验的动物试验期可明显缩短为6d。

润欣牌骨乐胶囊增加骨密度的动物实验研究

[目的]检测润欣牌骨乐胶囊是否具有增加动物骨密度的作用。[目的]采用动物实验,测定各组动物的骨密度和骨钙含量。[结果]高剂量碳酸钙组左股骨骨密度显著高于低碳酸钙组(P﹤0.05),润欣牌骨乐胶囊低、中、高3个剂量组的左股骨骨密度与低钙对照组之间比较,差异有统计学意义(P﹤0.05～0.01)。[结论]润欣牌骨乐胶囊具有增加动物骨密度作用。

原花青素预防大鼠亚硒酸钠性白内障的机制研究

目的:研究原花青素(PC)对大鼠亚硒酸钠性白内障的预防作用并探讨其作用的时效关系。方法:SD大鼠45只,随机分为正常组、模型组和药物组,药物组在给予亚硒酸钠的同时给予80 mg.kg-1原花青素。给药第6,11,16天,分别放血处死每组动物的5只。测定晶状体中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)含量。结果:第10,15天的药物组晶状体中MDA含量有显著性降低(P<0.01),第15天的药物组晶状体中SOD,GSH-Px含量有显著性增高(P<0.01)。其作用机制与其良好的抗氧化作用有关。结论:原花青素可明显抑制大鼠晶状体白内障发生发展,而且晶状体中MDA,SOD,GSH-Px含量在本实验中呈现明显的时间效应关系,推荐给药时间是15 d。

丙硫氧嘧啶致甲状腺增生的量效关系初探

[目的]研究丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)致甲状腺增生的量效关系,为以PTU为模型药物的甲状腺激素干扰物体内短期甄别方法体系的建立提供实验室依据。[方法]SD大鼠100只,雌雄各半,随机分为1个对照组和4个实验组。对照组用玉米油灌胃;实验组用不同剂量的PTU的玉米油溶液灌胃。于实验期11d麻醉后股动脉放血处死动物,甲状腺组织称重后进行组织病理学观察。[结果]在PTU剂量为5mg/(kg·d)的实验组,雌雄鼠甲状腺脏器系数均高于对照组(P﹤0.05);组织学观察发现随着PTU剂量增加,甲状腺增生程度有所加重;组织学观察到的最小有作用剂量分别比脏器系数提前3和2个剂量组。[结论]选择甲状腺增生的组织学早期改变为实验观察敏感性终点,建立以PTU为模型药物的甲状腺激素干扰物体内短期甄别方法体系是可行的。

原花青素对大鼠亚硒酸钠性白内障的初步研究

[目的]研究原花青素预防大鼠硒性白内障的作用机理并初步探讨其量效关系。[方法]将40只12日龄雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、原花青素低剂量组和原花青素高剂量组,模型组参照张家萍等人亚硒酸钠性白内障大鼠模型制作方法进行造模,原花青素低、高剂量组为在给予亚硒酸钠的同时给予原花青素,剂量分别为20mg/kg体重和100mg/kg体重。在实验d16处死全部大鼠。采用化学比色法测定晶状体中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)含量。[结果]与模型组相比,原花青素高剂量组晶状体中MDA含量有显著性降低(P﹤0.05),SOD、GSH-Px含量有显著性增高(P﹤0.05)。[结论]原花青素具有抑制大鼠晶状体白内障发生发展作用,其作用机制与其良好的抗氧化作用有关。

虚拟仪器TTG及其在声速测量中的应用

先对虚拟仪器TTG作了一个简要的介绍,然后举例说明TTG在声速测量中的应用。

玉竹牌养骨茶增加骨密度的动物实验研究

[目的]检测玉竹牌养骨茶是否具有增加动物骨密度的作用。[方法]将60只雌性SD大鼠随机分为6组:假手术组,模型对照组,高剂量碳酸钙组和玉竹牌养骨茶417mg/kg·bw、833mg/kg·bw、1667mg/kg·bw3个剂量组,每组各10只。假手术组动物行假手术,其余5组动物行卵巢切除术。术后各组动物经灌胃分别给予相应剂量的溶剂、碳酸钙组和玉竹牌养骨茶,于实验的第12周处死动物,取左右股骨,测定各组动物的骨密度和骨钙含量。[结果]模型对照组左股骨骨密度显著低于假手术组(P﹤0.01),玉竹牌养骨茶833mg/kg·bw组和1667mg/kg·bw组的左骨骨密度与模型对照组之间有显著差异(P﹤0.05,P﹤0.01)。[结论]玉竹牌养骨茶具有增加动物骨密度作用。

基于充氩夫兰克-赫兹实验的非弹性碰撞模型

分析了夫兰克-赫兹实验的基本原理和现象,得出了夫兰克-赫兹实验IA-UG2K曲线中谷值间距不相等,且随着谷值个数的增加而线性增加的结果.给出了此结果的原因是电子在平均自由程距离上继续获得了大于激发态的能量,并提出了新的理论计算模型.实验结果表明:用该模型处理实验数据,得到的氩原子的第一激发能级是11.31 eV,相对不确定度为1.7%.

我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展

目的:综述我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展。方法:介绍致癌试验常用转基因动物模型的构建、利用转基因动物模型开展致癌试验的优势、国际认可及国际监管机构新药申报中的应用、国内外致癌试验相关指导原则、我国开展基于转基因动物致癌试验面临的困境以及转基因动物模型构建的最新进展。结果与结论:基于转基因动物模型的致癌试验具有诸多优势也是目前国际趋势,在我国建立临床前药物致癌试验转基因动物模型非常必要。

足底力分布测量系统的研究

足底地面反作用力的分布测量对某些疾病的预测、诊断具有重要意义。文章针对现有的足底地面反作用力分布测量设备存在寿命短、精准性低的问题,在分析足部生物骨骼数据和足底受力特征的基础上,提出了一种足底分区测量方法,把足底划分为第一跖骨头和趾骨、第二跖骨头~第五跖骨头和趾骨、足跟3个测量区域,研制了一种适应38~43码人群足底力分布的测量系统,系统包括6个传感器组成的足底力采集模块、数据处理模块和足底力信息显示模块。自然站立姿态实验精准测得不同人群足底3个主要受力部位地面反作用力的分布信息,说明了该系统对不同人群足底3个区域的划分正确,能满足38~43码人群足底力测量需要,有较高的准确性,可满足临床需求。

溶瘤病毒类药物非临床安全性评价的实践与思考

在肿瘤基因治疗领域,具有自我复制、能选择性杀伤肿瘤细胞的溶瘤病毒已成为抗肿瘤治疗的有效武器之一。针对该类具有复制能力(条件复制性)的基因治疗产品,要按照基因治疗药物临床前评价思路,针对复制型病毒的特点,进行个性化的非临床安全性实验设计,除了一般生物制品的毒理学指标研究外,还要关注以病毒脱落为内容的水平传播,以及以生殖细胞系为内容的垂直传播研究。

预测庆大霉素、多柔比星和腺嘌呤致大鼠肾损伤的生物标志物

目的评价肾损伤尿液生物标志物对于不同药物诱导的大鼠肾损伤的早期诊断的应用价值。方法 1 SD大鼠分别ip给予硫酸庆大霉素30,100和200 mg·kg-1,每天1次,给药14 d,以给药当天为第1天(d 1),分别于d 4,d 7,d 10和d 15给药前采集动物尿液及全血;2 SD大鼠一次性分别iv给予多柔比星3,6和9 mg·kg-1,于药后d 4,d 7,d 10和d 15采集动物尿液及全血;3 SD大鼠分别ig给予腺嘌呤30和60 mg·kg-1,每天1次,给药10 d,于d 4,d 7和d 11给药前采集大鼠尿液及全血;检测动物尿液中肾损伤分子1(Kim-1)、丛生蛋白(Clu)、胱抑素C(Cys C)、β2微球蛋白(β2-MG)以及血清中肌酐(Cre)和尿素氮(BUN)的水平。HE染色观察各时间点肾组织病理变化。结果 1硫酸庆大霉素30 mg·kg-1组于d 10,100和200 mg·kg-1组于d 7可见肾间充质炎细胞浸润,肾小管扩张,近曲小管上皮细胞变性坏死,蛋白管型。30 mg·kg-1组Kim-1和Cys C于d 4,β2-MG于d 7开始升高(P<0.05),Cre和BUN无明显变化;100 mg·kg-1组Clu,Cys C和β2-MG于d 4开始升高(P<0.05),BUN于d 10开始升高(P<0.05),Cre无明显变化;200 mg·kg-1组Kim-1,Clu,Cys C和β2-MG于d 4开始升高(P<0.05),Cre于d 4、BUN于d 7开始升高(P<0.05)。2多柔比星6和9 mg·kg-1组d 15可见肾小管上皮细胞玻璃滴样变性,蛋白管型,肾小管扩张。6 mg·kg-1组Clu,Cys C,β2-MG于15 d开始升高(P<0.05),Cre和BUN无明显变化;9 mg·kg-1组β2-MG于d 10开始升高(P<0.05),Kim-1,Clu和Cys C于d 15开始升高(P<0.05),BUN于d 15开始升高(P<0.05),Cre无明显变化(P>0.05)。3腺嘌呤30 mg·kg-1组于d 11,60 mg·kg-1组d 4可见肾小管上皮细胞变性、肾小管扩张。30 mg·kg-1组Kim-1于d 4开始升高(P<0.05),Clu和Cys C于d 7,β2-MG于d 11开始降低(P<0.05),Cre和BUN无明显变化;60 mg·kg-1组Kim-1于d 4开始升高(P<0.05),Clu和Cys C于d 7,β2-MG于d 11开始降低(P<0.05),Cre和BUN于d 4开始升高(P<0.05)。各标志物ROC曲线下面积(AUC)两两比较结果显示,硫酸庆大霉素组Kim-1和Clu的AUC高于BUN;多柔比星组Cys C高于BUN,Clu的AUC高于Cre;腺嘌呤组Clu的AUC高于BUN,均具有统计学意义(P<0.05)。结论在硫酸庆大霉素及多柔比星损伤模型中,β2-MG出现变化较早,且在不同药物不同剂量下变化较为稳定,具有一定肾损伤早期预测的能力。Clu在3种肾损伤模型中均表现出了良好的预测能力,可作为肾损伤标志物应用于药物肾毒性的评价。

基于美国FDA近五年批准的新药浅谈ICH S1指导原则的实施

致癌性研究是药物非临床安全性评价的重要内容之一,致癌性试验实施的复杂程度远远超出指导原则的要求。本文对美国FDA在2014-2018年5年期间批准的213个新药进行了梳理和分析,并结合ICH S1要求、文献报道和实际工作经验,从致癌性试验的必要性、致癌性试验结果提交时间、生物制品致癌性试验的决策、致癌性试验的试验类型选择、致癌性试验的剂量设计等几方面提出意见和建议,力求为国内同行、新药研发企业和审评机构提供参考。

基于全局时空编码网络的猴类动物行为识别

猴类动物行为的准确量化是临床前药物安全评价的一个基本目标。视频中猴类动物行为分析的一个重要路径是使用目标的骨架序列信息,然而现有的大部分骨架行为识别方法通常在时间和空间维度分别提取骨架序列的特征,忽略了骨架拓扑结构在时空维度的整体性。针对该问题,提出了一种基于全局时空编码网络(GSTEN)的骨架行为识别方法。该方法在时空图卷积网络(ST-GCN)的基础上,并行插入全局标志生成器(GTG)和全局时空编码器(GSTE)来提取时间和空间维度的全局特征。为了验证提出的GSTEN性能,在自建的猴类动物行为识别数据集上开展实验。实验结果表明,该网络在基本不增加模型参数量的情况下,准确率指标达到76.54%,相较于基准模型ST-GCN提升6.79%。

FDA关于致癌性试验“特别方案评估”的流程和相关法规的介绍与探讨

目的:致癌性试验是药物非临床安全性评价和上市风险控制的重要组成部分,由于其试验周期长、费用高,且试验设计、实施以及结果评估和解释十分复杂,FDA要求申办方在致癌性试验正式开展前,预先向药品审评中心(CDER)提交"特别方案评估"(Special Protocol Assessment,SPA)的申请文件,针对拟开展的啮齿动物致癌性试验设计,征求FDA的审评意见。本文将详细介绍并探讨美国FDA关于致癌性试验SPA的流程及相关法规的要点,以期为国内药物研发机构、临床前合同研究组织(Contract Research Organization,CRO)、注册申报机构以及监管机构提供参考。方法:结合FDA致癌性试验"特别方案评估"指导原则的要求和相关工作经验,从致癌性试验方案提交FDA审评部门前的准备、提交程序、SPA审评文件材料内容的关注要点,以及FDA相关审评部门和致癌性评估执行委员会(ECAC)内部审评流程等方面予以介绍。结果与结论:申办方应了解并熟悉致癌性试验SPA文件提交和评估的过程,并严格按照法规要求,加强与监管部门的沟通交流,从而获取科学性意见和建议,为顺利开展长期致癌性试验提供帮助。

丙硫氧嘧啶致甲状腺组织增生的时效关系研究

目的初步建立以染毒(PTU)为模型的甲状腺激素干扰物体内短期甄别实验系统。方法PTU(5mg/kgbw)灌胃染毒,分别设丙硫氧嘧啶染毒3、6、9、12天实验组及溶剂对照组,每组10只大鼠,在染毒期满后处死动物,取血清,用全自动化学发光法测量TT3,TT4和TSH,同时观察甲状腺组织病理改变,PAS染色观察胶质的改变,免疫组化法和Western-blot检测增殖细胞核抗原(PCNA)的表达。结果与对照组相比,染毒3天组,TT3开始出现显著的降低(P<0.05),6、9、12天组,TT3、TT4浓度均显著降低,并伴TSH浓度显著升高(P<0.05)。甲状腺脏器系数在6、9、12天组均显著高于对照组(P<0.05)。组织学观察发现3天组甲状腺滤泡上皮复层化;6天组弥漫性增生,大量增生斑、实心芽形成(P<0.05);9天组纤维母细胞和毛细血管内皮细胞大量增生,大量实心继发滤泡形成;12天组有大量的空心继发滤泡形成。PAS染色显示,3、6、9天组的甲状腺滤泡胶质染色弱阳性,12天组甲状腺滤泡胶质染色阴性。免疫组织化学检测的PCNA标记指数和Western-blot检测的PCNA/β-actin的相对值随时间变化的规律完全一致,即3天组开始显著增加(P<0.05);而6天组达到高峰(P<0.05);9天组开始减少(P<0.05);12天组与对照组相比则差异无显著性。结论初步确定甲状腺激素干扰物体内短期甄别实验实验观察终点为增生斑和实心芽,以及IHC检测的PCNA标记指数,最佳实验期为6天。

驻波实验演示仪的拓展性改进

目前采用的驻波实验演示仪在教学实验中有许多不便之处，精度也受到仪器本身的限制，难以用在拓展与研究实验方面，我们对这个仪器作了一些改进，以解决这些问题。