靶向突变p53蛋白的抗肿瘤药物

p53蛋白是人体内十分重要的肿瘤抑制因子,通过调节细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡等作用发挥肿瘤抑制功能。突变后的p53蛋白不仅具有显性负性效应(dominant negative effect,DN)抑制野生型p53蛋白功能,而且还通过功能获得性效应(gain of function,GOF)调节细胞代谢、侵袭、迁移等方式促进肿瘤的发生。p53蛋白在超过50%的肿瘤组织中发生突变,是肿瘤细胞区别于正常细胞的一个特异性药物靶点。因此,针对突变p53蛋白开发新型抗癌药物一直是研究的热点。长期以来,由于突变p53蛋白表面较为光滑,缺乏药物结合口袋,使其被认为是一个不可成药的靶点。随着高通量筛选技术的发展以及对突变p53蛋白结构的深入了解,许多靶向突变p53蛋白的小分子化合物被报道并在体外展现出较好的抗肿瘤活性,多款基于突变p53蛋白研发的化合物已经进入临床试验阶段。本文就靶向p53蛋白治疗肿瘤的直接和间接策略进行综述,重点针对突变p53蛋白重激活剂与降解突变p53蛋白的小分子化合物作用机制进行梳理,以期为后续开发靶向突变p53蛋白药物的创新提供帮助。

阿片类受体亚型间相互作用研究进展

阿片类受体是一种G蛋白偶联受体,在许多生理活动尤其是镇痛作用中发挥重要功能。近年来研究发现阿片类受体不同亚型间会发生结构或(和)功能上的相互作用,协同参与信号识别及转导,并能产生增强镇痛活性,减弱不良反应等效果。该文总结了阿片类受体间相互作用的最新研究进展,并对同时作用不同受体的镇痛药物可能的发展前景进行了展望。

凋亡因子(TRAIL)对癌细胞凋亡的机制研究

凋亡因子TRAIL(Tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand)能诱导肿瘤和转化细胞凋亡而不伤害正常细胞.TRAIL与细胞膜上死亡受体(death receptors,DR)结合,引发受体蛋白构象变化,经胞膜内受体死亡域(death domain,DD)募集接头蛋白FADD(Fas associateddeath domain),再经过FADD的死亡效应域(death effector domain,DED)与凋亡蛋白解酶原-8/10(procaspase-8/10)的DED相互结合,形成DISC(death-inducing signaling complex),引起凋亡蛋白解酶(caspase)级联反应,促使癌细胞凋亡.目前,可溶性重组人性化TRAIL(rhTRAIL)和抗DR4/5单克隆抗体已进入临床Ⅰ/Ⅱ期实验阶段.但绝大部分癌细胞对TRAIL有耐受或引起耐受,耐受机制主要是由于IAP(Inhibitor of Apoptosis Protein),Bcl-2(B-cell lymphoma-2)及cFLIP(cellular FLICE/caspase 8-like inhibitory protein,胞质凋亡抑制蛋白)家族蛋白的过表达而产生.因此,为了克服TRAIL的耐受,已有多种小分子IAP和Bcl-2拮抗剂在研发并进行临床实验.至今尚无cFLIP拮抗剂的报导.

以芳香烃受体为药物靶点的肿瘤治疗研究

芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)是一种配体依赖性转录因子,可调控如2,3,7,8-四氯代苯并二恶英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxins,TCDDs)等外源性配体化合物的毒性作用。通过参与细胞增殖与凋亡、免疫代谢等过程,AhR影响肿瘤的生长、存活、迁移和侵袭。AhR对肿瘤的调控具有双重作用,在多环芳烃、卤代芳烃等配体作用下,AhR可促进肿瘤生成;但苯并噻唑、氨基黄酮等化合物激活AhR后,可发挥抑癌功能,有望成为治疗肿瘤的药物靶点。该文主要讨论AhR在肿瘤中的作用、以AhR为靶点的药物作用机制以及目前AhR靶向药物的研究现状。

针对临床医学专业的病例引导型生物化学教学方法实践与体会

生物化学是临床医学专业的一门必修专业基础课,本教研室根据该课程的特点和临床医学专业学生的专业需求进行分析,在生物化学课程教学中实施"病例引导型"教学方法,并对该方法的具体实施情况,优越性和存在的问题进行探讨,努力提高生化教学效果。

宽戟橐吾中苯并呋喃衍生物及其体外细胞毒活性研究(英文)

从我国民间药用植物菊科宽戟橐吾(Ligularia latihastata)的根茎中分离得到1个新化合物:2-乙酰基-5-甲氧基-6羟基-苯并呋喃(1)和5个已知的苯并呋喃衍生物,其结构通过1D NMR和2D NMR等光谱分析和化学方法确定.通过生物活性筛选研究发现化合物2-异丙基-5-乙酰基-6-羟基-苯并呋喃(2)对人宫颈癌细胞具有较强的细胞毒活性,其IC50值为36.0μmol/L.

临床医学专业生物化学实验课和道德教育的创新结合

现代社会的迅猛发展,使临床医学专业的青年学生较为关注个人价值的实现,普遍淡漠了集体价值和社会价值的实现,这给医学生德育教育带来了问题与挑战,也提供了新的发展空间。结合临床医学专业学生的专业及心理特点,在生物化学实验课中创新地融入德育教育和医学内容。结果使生物化学实验课更贴近医学生专业的同时,促进了他们的道德提升并初步塑造医德,由此得出结论,开辟了基础医学实验课德育教育的新途径。

吲哚酰胺类化合物抗血管生成和抗肿瘤的机制研究

目的肿瘤的生长具有血管依赖性,因此,靶向肿瘤血管的生成可以抑制肿瘤.该研究发现吲哚酰胺类化合物ZJQ-24在1nmol/egg和10nmol/eggZJQ-24对鸡胚尿囊膜（CAM）模型中的血管生成抑制率分别为30%和70%;ZJQ-24对HUVEC的IC50〉100μmol·L^-1,而在25μg·L-1VEGF刺激的HUVEC中的IC50值为（12.7±5.1）μmol·L^-1;划痕试验中,2.5μmol·L^-1ZJQ24处理24h后明显抑制HUVEC细胞迁移;1、5和10μmol·L^-1ZJQ-24抑制10μg·L^-1VEGF刺激后HUVEC的微管形成;1、2.5、5和10μmol·L^-1ZJQ-24可使HUVEC的VEGFR2及ERK1/2、AKT、FAK、Src磷酸化水平随药物浓度增加而降低.进一步研究发现,1、5和10μmol·L-1ZJQ24导致肝癌细胞HepG2G2/M阻滞,凋亡相关蛋白PARP和Caspase-3的切割,同时减少p-AKT（Ser473）、p-ERK1/2（Thr202/Tyr204）、p-mTOR（Ser2448）及下游相关蛋白的磷酸化.结论ZJQ-24通过抑制CAM血管新生、HUVEC细胞的增殖和迁移以及VEGFR2及下游信号通路而抑制HUVEC血管生成,并通过AKT/mTOR/P70S6K通路抑制HepG2增殖,导致其凋亡.

N-取代亚苄基吡咯烷二酮类化合物的抗血管生成研究

目的肿瘤血管生成在肿瘤生成、转移中扮演着重要角色.尤其是实体瘤的生长依赖于其周围复杂的血管脉络.寻找靶向抗肿瘤药物具有重要意义.方法及结果用鸡胚尿囊膜模型筛选出先导化合物XCF-37在20nmol时有明显抑制血管生成;HUVEC细胞增殖实验中XCF-37的IC50值是8.56μmol·L^-1,但对肿瘤细胞没有细胞毒性且IC50〉100μmol·L^-1;2.5μmol·L^-1XCF-37可抑制HUVEC细胞迁移;Tubeforma-tion实验中在5μmol·L^-1时抑制HUVEC细胞形成微管;Westernblot实验结果表明1、5、10、20μmol·L-1可抑制HUVEC细胞的P-VEGFR2（Tyr1175）、P-FAK（Tyr925）、P-STAT3（Ser727）、P-Src（Tyr416）、P-Erk1/2（Thr202/Tyr204）等蛋白的表达并且对P-mTOR（Ser2448）、P-AKT（Ser473）、P-P70S6K（Thr389）蛋白表达也有抑制作用,且有浓度依赖性.结论XCF-37抑制鸡胚尿囊膜的血管生成,抑制HUVEC细胞增殖、迁移和形成微管的能力,同时抑制VEGF/VEGFR2信号及AKT-PI3K-mTOR信号通路相关蛋白磷酸化活性,综上所述,XCF-37具有显著的抗血管生成活性,期望可以作为抗血管药物的候选先导化合物.

绿色荧光蛋白滑膜间充质干细胞抑制大鼠骨关节炎的实验研究

目的探讨关节腔内注射绿色荧光蛋白(GFP)滑膜间充质干细胞防治骨关节炎的有效性。方法增殖培养GFP滑膜间充质干细胞至第3代,收集并调整细胞浓度至1.0×108/m L后行关节腔内细胞移植。15只SD大鼠经改良Hulth手术造骨关节炎模型,同一大鼠左腿为对照组,右腿为治疗组。于1周、2周时麻醉状态下CT扫描后处死大鼠,取全膝关节置于4%多聚甲醛液固定、制片,番红-O染色后进行病理图像系统分析,经Mankin′s评分,分析评价骨关节炎中2组关节软骨破坏进展。结果 CT显示治疗组较对照组骨赘和软骨下硬化减少,关节软骨破坏轻。第2周时胫骨关节软骨Mankin′s评分对照组为10.07±0.63,治疗组为3.56±0.21,2组比较差异有统计学意义(P<0.01)。结论关节腔内注射GFP滑膜间充质干细胞能有效抑制关节软骨的破坏进展。

鹌鹑新城疫、大肠杆菌病、沙门氏菌病混合感染的诊治

黑龙江省肇东市养鹌鹑户任某饲养38日龄鹌鹑1200只。34日龄发病,发病4天,死亡12只。病鹌鹑精神沉郁、拉稀,经临床调查、病理剖检变化,实验室检查等综合诊断为新城疫、大肠杆菌、沙门氏菌混合感染。

皱叶黄杨生物碱化学成分研究

目的:研究皱叶黄杨Buxus rugulosa Hatusima的化学成分。方法:利用多种色谱分离方法及NMR谱图分析鉴定化合物结构。结果:从皱叶黄杨枝叶中分离得到10个黄杨生物碱,分别鉴定为:buxruguline F(1)、(-)-(E)-buxenone(2)、(-)-(Z)-buxenone(3)、trans-cyclosuffrobuxinine(4)、(-)-cyclosuffrobuxinine M(5)、(+)-16α-acetoxybuxabenzamidienine(6)、N_(20)-acetylbuxamine G(7)、N_(20)-acetylbuxamine E(8)、cyclovirobuxine-D(9)、cyclobuxosuffrine(10)。结论:其中,化合物1为新化合物,化合物2、3、5为首次从皱叶黄杨中分离得到。

靶向作用p53药物的研究进展

随着对肿瘤发生、发展的认识,抗肿瘤药物的靶向研究进入了一个新的阶段。p53基因是重要的抑癌基因,其编码的p53蛋白在细胞周期调控、DNA修复和诱导凋亡等方面起着关键的作用,p53基因的突变是肿瘤发生的重要因素之一。因此,p53可能成为抗肿瘤药的一个重要的靶点基因。随着很多小分子药物筛选方法不断的发现和运用,目前已有部分以p53为靶点的化合物研究报道,并且以突变p53为靶点的化合物APR-246已进入临床II期试验。同时,以p53为靶点的化合物研究推动着蛋白相互作用和蛋白突变体构象领域药物的发现。该文主要讨论以p53为靶点的药物的研究前沿,并分类阐述该类药物作用特点和机制。

突变型p53与其合成致死基因的研究进展

恶性肿瘤的靶向治疗已经成为现阶段肿瘤治疗的热点。随着人们对癌基因认知的加深,借助合成致死的方法靶向治疗肿瘤已成为针对肿瘤特异性治疗的新策略。p53基因突变在肿瘤的形成和发展过程中具有重要作用。因此,了解肿瘤中与突变型p53基因有合成致死关系的靶基因的作用方式,有助于指导由突变型p53基因诱发肿瘤的个性化治疗。与突变型p53基因具有合成致死关系的靶基因可分为细胞周期调控基因和细胞非周期调控基因,文章综述了这两类靶基因与突变型p53基因如何构成合成致死作用以及此作用的现实意义。

他汀药物对p53突变肿瘤细胞的作用及机制

目的研究他汀药物对p53突变的肿瘤细胞的作用及分子机制。方法采用具有突变p53背景的人结肠癌HT29细胞,通过MTT实验检测他汀药物对细胞增殖的影响,用Western印迹检测他汀药物浓度梯度和时间梯度处理后细胞内突变p53,分子伴侣热休克蛋白(HSP)90、p53信号通路下游靶蛋白PUMA、p21、凋亡相关蛋白PARP的表达情况。结果 MTT实验结果显示,他汀药物会显著抑制HT29细胞的增殖,美伐他汀IC50为(39.95±3.81)μmol/L,辛伐他汀IC50为(24.99±0.70)μmol/L。Western印迹结果显示,随着浓度和时间梯度增加,突变p53和HSP90表达水平没有改变,但是,p53下游靶蛋白PUMA、p21的表达水平升高,PARP蛋白切割增强。结论他汀药物能够抑制p53突变的肿瘤细胞的增殖,其机制可能是将突变型p53恢复为野生型p53从而发挥其转录激活下游靶基因的功能。

溶瘤病毒靶向治疗肿瘤的策略

近年来,随着国内外几款溶瘤病毒制剂的相继上市,溶瘤病毒疗法成为肿瘤免疫治疗的焦点。溶瘤病毒可选择性感染并裂解肿瘤细胞,同时释放肿瘤相关抗原激活机体的抗肿瘤免疫反应,达到杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤生长的目的。溶瘤病毒对肿瘤的靶向杀伤作用决定了其安全性和溶瘤效果。为了开发出安全高效的溶瘤病毒,目前主要采用以下策略:利用某些病毒载体对肿瘤细胞的天然靶向性,使溶瘤病毒选择性地在肿瘤细胞内复制并杀伤肿瘤细胞;或者对病毒基因组进行缺失和插入等修饰,通过靶向肿瘤细胞特异性表面受体、胞内信号通路或者肿瘤微环境等提高溶瘤病毒的肿瘤靶向性。其中,肿瘤微环境中的低氧状态、新血管生成以及免疫抑制状态等都可成为溶瘤病毒的靶点。而溶瘤病毒通过表达细胞因子和免疫检查点抑制剂,或者与CAR-T细胞联合作用,靶向调节肿瘤微环境中免疫抑制状态,成为提高溶瘤病毒肿瘤靶向性的常用方法。本文将对以上溶瘤病毒靶向治疗肿瘤策略的研究进展进行综述。