人参皂苷Rg_(3)和大黄酸纳米乳的制备及其联合aPD-L1治疗三阴性乳腺癌的药效学研究

目的根据中医治疗肿瘤时提倡的“扶正祛邪”治则,选用中药人参和大黄的主要成分人参皂苷Rg_(3)(ginsenoside Rg_(3),G-Rg_(3))和大黄酸(rhein,Rhe)进行组合,制备G-Rg_(3)/Rhe纳米乳(G-Rg_(3)/Rhe NE),同时提高G-Rg_(3)和Rhe溶解度以利于注射给药,并利用该纳米乳联合程序性死亡受体配体1单抗(anti-programmed cell death ligand 1,aPD-L1)治疗三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)。方法采用紫外分光光度法分别测定G-Rg_(3)和Rhe在不同辅料中的溶解能力,筛选出合适的乳化剂、助乳化剂和油相。利用伪三元相图考察乳化剂与助乳化剂质量比(Km值)对纳米乳体系的影响,根据形成纳米乳区域面积大小选择适宜的Km值,优选G-Rg_(3)/Rhe NE的处方,并对其进行表征和稳定性评价。选用4T1Fluc原位乳腺肿瘤小鼠模型,评价G-Rg_(3)/Rhe NE联合aPD-L1抗TNBC的效果。结果G-Rg_(3)/Rhe NE的优化组分比为聚氧乙烯氢化蓖麻油EL35-聚乙二醇400-辛癸酸甘油酯-水,其质量比为1.33∶2.67∶2.80∶12.50,Km值为1∶2,G-Rg_(3)/Rhe NE的平均粒径为(84.8±1.1)nm,多分散性系数(polydispersity index,PDI)为0.21±0.02,ζ电位为(−11.30±0.43)mV。载药纳米乳中G-Rg_(3)、Rhe的包封率分别为96.51%、97.47%,两药共载的载药量为0.75%。G-Rg_(3)/Rhe NE联合aPD-L1,能显著抑制荷4T1Fluc小鼠的肿瘤生长。结论G-Rg_(3)/Rhe NE粒径均一、稳定性好,可联合aPD-L1增强其抗TNBC的效果。