GJ-4治疗冈田酸所致阿尔茨海默病的药效学

目的 GJ-4是从中药中提取的富含藏红花色素类的物质,本实验研究GJ-4对冈田酸(OA)所致阿尔茨海默病(AD)大鼠模型的治疗作用。方法 ICR小鼠随机分成OA模型组和假手术组,OA模型组左侧脑室注射2μL(37.5 mg·L^(-1))溶于10%DMSO的OA造模,假手术组进行假手术注射同样剂量的含10%DMSO的生理盐水,手术24 h后将OA造模后的小鼠随机分成模型组、GJ-4组(12.5,25,50和100 mg·kg-1)及阳性药多奈哌齐组(5 mg·kg-1)。连续给药16 d,于给药第8天进行跳台实验,第9天至16天进行Morris水迷宫实验,末次行为学实验后每组4只灌流取脑,进行免疫组化实验,剩余取海马和皮质,进行各项生化指标测定。结果与模型组相比,GJ-4 50和100 mg·kg-1能显著提高小鼠跳台潜伏期(P<0.01)、减少错误次数(P<0.01),并呈剂量依赖性;在Morris水迷宫实验中GJ-4 50和100 mg·kg-1能剂量依赖性的减少小鼠找到平台的时间,缩短首次穿越目标的时间(P<0.01),增加穿越平台的次数(P<0.01);GJ-4可明显抑制Tau蛋白的过度磷酸化,部分逆转PP2A酶活性的抑制。结论 GJ-4对冈田酸所致AD小鼠模型有改善作用,其机制可能与其提高PP2A酶活性有关。

栀子提取物GJ-4急性毒性和长期毒性研究

目的评价中药栀子提取物GJ-4的急性毒性和长期毒性,为其开发成为治疗老年痴呆的新药提供安全依据。方法在急性毒性实验中,将30只ICR小鼠按随机数字表法分为对照组、栀子提取物2.5 g/kg组和栀子提取物5.0 g/kg组,每组10只。栀子提取物2.5 g/kg组和栀子提取物5.0 g/kg组小鼠分别灌胃2.5、5.0 g/kg栀子提取物GJ-4混悬液。对照组灌胃等体积的0.5%羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethyl cellulose,CMC-Na)。连续灌胃7 d。记录小鼠死亡率、体重和一般状况。计算小鼠的心脏指数、肝脏指数、肾脏指数,采用全自动生化检测仪检测血清中ALT、ALP、BUN、SCr水平。长期毒性实验中,将75只ICR小鼠按随机数字表法分为对照组及栀子提取物100、250、500、1000 mg/kg组,每组15只。栀子提取物100、250、500、1000 mg/kg组分别灌胃100、250、500、1000 mg/kg栀子提取物GJ-4混悬液,对照组灌胃等体积的0.5%CMC-Na,1次/d,连续给药30 d。记录小鼠的死亡率、体重、精神状态。计算小鼠的脏器指数,检测血清中ALT、ALP、BUN水平。结果急性毒性实验中,各组小鼠精神状态和饮食情况良好,观察7 d内小鼠未出现死亡。与对照组比较,给药组小鼠体重、心脏指数、肝脏指数、肾脏指数比较差异无统计学意义(P>0.05),栀子提取物2.5 g/kg组小鼠血清BUN[(10.17±0.82)mmol/L比(11.25±0.47)mmol/L]水平降低(P<0.05),栀子提取物5.0 g/kg组小鼠ALP[(116.0±10.75)U/L比(148.0±25.73)U/L]水平降低(P<0.05)。长期毒性实验中,各给药小鼠精神状态和饮食情况良好,均未出现死亡。与对照组比较,栀子提取物各剂量组小鼠体重、心脏指数、肾脏指数、脾脏指数及血清ALT、ALP、BUN水平比较差异无统计学意义(P>0.05),栀子提取物250 mg/kg组肝脏指数[(4.90±0.56)比(4.38±0.49)]升高(P<0.01),胸腺指数[(0.09±0.02)比(0.14±0.04)]降低(P<0.05)。结论栀子提取物GJ-4在小鼠急性毒性和长期毒性实验中未表现出明显毒性,安全性较好。

线粒体动力学和线粒体自噬的分子机制及其在神经退行性疾病中的作用

线粒体是维持细胞代谢过程的关键细胞器,因此线粒体质量控制对于细胞命运具有决定性作用。线粒体动力学和线粒体自噬是线粒体质量控制的主要机制。在神经系统中,线粒体动力学对于维持线粒体的正常形态及神经元的功能至关重要。而线粒体自噬能够及时清除损伤线粒体,维持神经元内线粒体稳态。线粒体动力学异常及自噬障碍最终会导致神经元损伤。近年来,越来越多的证据表明,线粒体动力学失衡及自噬障碍在神经退行性疾病中普遍存在。笔者主要讨论了线粒体动力学和线粒体自噬的分子机制,阐明了其在神经退行性疾病发病中的作用,调控线粒体动力学和线粒体自噬可能成为治疗神经退行性疾病的关键把点。

泛素-蛋白酶体系统与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是常见的神经退行性疾病,其主要病理特征是神经元外β-淀粉样蛋白沉积导致的老年斑和神经元内神经元纤维缠结的形成。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)是蛋白质降解的主要途径之一,也是清除异常蛋白和防止神经元内异常蛋白聚集的关键。泛素化蛋白的积累和聚集是许多神经退行性疾病的标志。AD患者脑中UPS功能障碍与β-淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白磷酸化、突触功能低下和载脂蛋白E均有密切的关系,UPS在AD的发病机制中备受关注。因此,调控UPS及其相关蛋白的功能对AD有改善作用,可能是治疗AD的潜在靶点。本文就泛素-蛋白酶系统功能障碍与阿尔茨海默病之间的关系做一综述,为阿尔茨海默病的治疗提供新的方向。