替诺福韦酯挽救性治疗恩替卡韦疗效不佳慢性乙型肝炎患者的临床分析

目前,HBV感染呈世界性流行,已成为较为严重的公共安全问题。在目前临床常用的抗HBV药物中,替诺福韦酯(TDF)和恩替卡韦(ETV)是一线强效抗病毒药物。TDF是核苷酸类似物替诺福韦的酯类前药,具有高效抗HBV活性及高耐药基因屏障,是美国和欧洲抗HBV的一线用药[1-3]。但因其在我国大陆地区上市时间较晚,其临床疗效和安全性的报道较少。本研究观察了TDF治疗ETV经治耐药或应答不佳的慢性乙型肝炎患者临床疗效及安全性,现报道如下。

中西医结合对重型慢性乙型肝炎肠道菌群和血浆内毒素的影响

目的:观察不同治疗方案对慢性乙型重型肝炎患者肠道菌群和血氨、血浆内毒素的影响。方法:将纳入的慢性乙型重型肝炎患者74例及正常对照组21例,分为A、B、C、D四组。A组(24例)患者口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片,B组(25例)患者口服中药汤剂,C组(25例)患者口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片+中药汤剂,D组(21例)为空白对照组,疗程均为2周。治疗前及治疗第7、14天,分别检测4组患者大便肠球菌、酵母菌、双歧杆菌数量以及血氨、血浆内毒素水平。结果:A、B、C三组患者治疗后双歧杆菌和肠球菌的菌落数较治疗前明显增加,酵母样真菌菌落数较治疗前显著降低,而D组患者肠道菌群无明显变化。C组患者治疗后双歧杆菌和肠球菌的菌落数明显高于A、B组,酵母样真菌菌落数明显低于A、B组。A、B、C三组患者治疗后血氨和血浆内毒素水平均较治疗前明显下降,且C组明显低于A、B组。结论:慢性乙型重型肝炎患者常常肠道菌群紊乱,且血氨和血浆内毒素水平较正常人升高,口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片能调节肝硬化患者肠道菌群失调,降低血氨和血浆内毒素水平,加用参苓白术散加减能增强临床疗效。

痰标本同时分离嗜麦芽窄食单胞菌和嗜水豚鼠气单胞菌一例

目的探讨感染嗜麦芽窄食单胞菌及嗜水豚鼠气单胞菌的治疗要点及预后。方法对我院收治的感染嗜麦芽窄食单胞菌和嗜水豚鼠气单胞菌1例的临床资料进行回顾性分析。结果本例为93岁男性,因发热、呕吐1 d入院。既往有腔隙性脑梗死(多发)20余年,慢性阻塞性肺病30余年。经实验室、影像学检查诊断为发热呕吐原因待查:胃肠型食物中毒?电解质紊乱、腔隙性脑梗死(多发)、慢性阻塞性肺病。予相关治疗后效果欠佳,后行血培养及血厌氧菌培养均阴性,痰培养示:嗜麦芽窄食单胞菌(++),嗜水豚鼠气单胞菌(++)。予敏感抗生素治疗后病情好转,但因患者高龄且出现多器官功能障碍,家属放弃治疗出院,后死亡。结论嗜麦芽窄食单胞菌及嗜水豚鼠气单胞菌是条件致病菌,可引发重症感染,预后差,提高对该病原菌感染的认识,尽快明确病原菌类型并进行药敏试验,是提高临床治疗效果的关键。

产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌磷霉素耐药机制研究

目的观察磷霉素对产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌的体外抗菌活性，并探究其耐药机制。方法收集来自全国22个省市28家医院血流感染来源的产ESBLs大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌1 052株，根据美国临床和实验室标准协会（CLSI）（2015版）标准，采用琼脂稀释法测定磷霉素对1 052株临床分离菌株的最低抑菌浓度（MICs）；PCR法及测序筛选磷霉素耐药相关的基因。结果磷霉素对产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率分别为91.3%（818/896）和91.7%（143/156）；共发现91株磷霉素不敏感菌株，其中73株（80.2%）携带fosA3基因；其余18株fosA3基因阴性的菌株中，16株有染色体相关基因的突变或插入失活，2株未发现任何耐药基因。结论磷霉素对产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌均具有良好的体外抗菌活性，而fosA3基因是导致我国大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对磷霉素不敏感的主要机制，染色体介导的磷霉素耐药机制也可能起着一定的作用。

感染性心内膜炎28例

目的了解感染性心内膜炎（IE）的临床特征、诊断、治疗及临床结局。方法对2009年1月1日至2011年6月30日浙江大学医学院附属邵逸夫医院符合改良Duke标准的28例IE患者的临床表现、病原学、超声心动图、治疗及临床结局等进行回顾性分析。结果患者平均年龄为（50．9±17．4）岁，以男性为主（57．1％）。28例患者均为自身瓣膜性IE，二尖瓣脱垂是最常见的基础心脏疾病。临床表现以发热最常见。血培养阳性11例，占36．4％，最常见的病原菌为草绿色链球菌。超声心动图检查阳性率为96．4％。46．4％的患者接受手术治疗。18例患者至少伴有1项并发症。住院期问病死率为3．6％。结论IE的典型临床表现少，病原学分布与以往报道无明显改变。抗菌药物的选择尚需进一步规范。

乙型肝炎病毒基本核心启动子和前C区突变与肝硬化肝细胞癌和非肝硬化肝细胞癌发生的关系

目的研究慢性HBV感染者抗病毒治疗前HBV基本核心启动子（BCP）和前C区突变与肝细胞癌发生的关系。方法收集2003年1月至2010年12月浙江省上虞市人民医院感染疾病科门诊和住院收治的慢性HBV感染患者，其中慢性乙型肝炎166例（对照），肝硬化肝细胞癌患者158例和非肝硬化肝细胞癌患者57例，采用PCR扩增后直接测序法检测HBVBCP和前C区突变，同时确定基因型。数据采用X2检验及Logistic回归分析。结果患者以HBV基因B型为主，其中慢性乙型肝炎有124例，肝硬化肝细胞癌有126例，非肝硬化肝细胞癌有50例。以慢性乙型肝炎患者作为对照组，在单变量分析中BCPV1753突变（X2=7．927，P=0．005）、BCPT1762／A1764双突变（X2=12．796，P〈0．01）、前C区A1896突变（X2=6．890，P=0．009）和前c区A1899突变（X2=11．850，P=0．001）与肝硬化肝细胞癌的发生有关；前C区A1896突变（X2=27．310，P〈0．01）和前c区A1899突变（X2=7．575，P=0．006）与非肝硬化肝细胞癌的发生有关。多因素Logistic回归分析发现，在HBeAg阳性患者中，BCPT1762／A1764双突变（wald=6．180，P=0．016，OR=8．883）和前C区A1899突变（wald=10．279，P=0．001，OR=7．475）是肝硬化肝细胞癌发生的危险因素；前C区A1896突变（wald=4．324，P=0．038，OR=4．439）和前c区A1899突变（wald=4．850，P=0．028，OR=6．010）是非肝硬化肝细胞癌发生的危险因素。在HBeAg阴性患者中，仅前C区A1896突变（wald=15．448，P〈O．01，OR=12．128）是非肝硬化肝细胞癌发生的危险因素。结论BCPT1762／A1764双突变与HBeAg阳性患者的肝硬化肝细胞癌发生有关，前C区A1896突变与HBeAg阳性和阴性患者的非肝硬化肝细胞癌发生有关，前C区A1899突变与HBeAg阳性患者的肝硬化肝细胞癌和非肝硬化肝细胞癌发生有关。

HBV基本核心启动子区和前C区变异与肝病进展的关系

乙型肝炎病毒（HBV）感染是我国严重的卫生健康问题，目前大约有1．7亿慢性HBV感染者，约占世界慢性HBV感染者的一半。HBV基因组结构为部分环状双链DNA，全长约3．2kb，其核心启动子对于HBV的复制和形态构成发挥了关键性作用。

拉米夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化二年疗效比较

目的比较拉米夫定（LAM）与阿德福韦酯（ADV）初始联合与恩替卡韦（ETV）单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化2年的疗效。方法选取2007年1月—2008年4月浙江省上虞市人民医院和浙江大学医学院附属第一医院120例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者作为研究对象，其中60例接受LAM联合ADV初始抗病毒治疗，60例接受ETV单药抗病毒治疗。每1～3个月检测患者肝功能、肾功能、甲胎蛋白、HBV血清学标志物、HBVDNA、凝血酶原时间（PT）、肝脏超声波或CT。采用重复测量方差分析和X检验比较两组在治疗12和24个月时的疗效、不良反应和累计生存率。结果LAM和ADV初始联合治疗组和ETV单药治疗组各有45例至随访结束。两组HBVDNA转阴率和ALT复常率在治疗12个月（X^2=2．12和2．88，P〉0．05）和24个月时（X^2=3．21和3．24，P〉0．05）差异均无统计学意义；治疗24个月时HBeAg血清学转换率分别为43．5％（10／23）和36．4％（8／22），差异有统计学意义（X^2=4．09，P〈0．05）。治疗12个月和24个月后，LAM和ADV初始联合组分别有2例（4．4％）和3例（6．7％）发生病毒学突破，但均未检测到病毒学变异；ETV单药组分别有I例（2．2％）和2例（4．4％）发生病毒学突破，并在24个月检测到1例（2．2％）发生病毒变异。LAM＋ADV初始联合组和ETV组治疗24个月后分别与治疗前（基线）相比，Alb水平上升（F=18．9和17．3，P〈0．05），TBil和ALT下降（F=16．5、17．1和23．7、24．8，P〈0．05），PT缩短（F=22．7和24．5，P〈0．05），CTP评分和MELD评分下降（F=18．5、17．8和24．2、23．8，P〈0．05）。LAM和ADV初始联合治疗组累计病死率（或肝移植）为16．7％（10／60），ETV单药组累计病死率（或肝移植）为18．3％（11／60）。两组均未发现有血清肌酐超过正常值上限的病例。结论LAM与ADV初始联合或ETV单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者均能明显抑制HBV复制，改善肝功能，降低病死率，且耐药变异率低；联合组HBeAg血清学转换率在24个月时高于单药组，两种方案在临床上均可使用。

HBV基因B型感染者不同病程反转录酶区预存变异的研究

目的 比较不同病程阶段的慢性肝病患者HBV反转录酶区(RT)预存变异的情况。方法 收集2011年1月至2013年6月浙江省上虞市人民医院和浙江大学医学院附属第一医院收治的慢性肝病患者474例,其中慢性乙型肝炎(CHB)组205例,肝硬化组153例和肝癌组116例,所有患者均未接受过核苷(酸)类药物抗病毒治疗。采用PCR后直接测序法检测HBV RT区变异,同时确定基因型。应用SPSS 14.0软件进行统计学分析。结果 患者以HBV基因B型为主,共387例(81.6％),其中CHB组156例,肝硬化组124例,肝癌组107例。387例B基因型患者均存在核苷(酸)类药物耐药变异位点,HBV RT区rtS106C变异阳性率在CHB组(14.1％,22/156)和肝硬化组(14.5％,18/124)高于肝癌组(4.7％,5/107)患者(x2=6.126和6.207,P值均＜0.05);rtD134E/G/N/S变异阳性率在CHB组(21.8％,34/156)和肝硬化组(20.2％,25/124)高于肝癌组(10.3％,11/107)(x2=5.933和4.263,P值均＜0.05)。HBV RT区rtD134E/G/N/S和rtS106C变异与HBeAg和性别有一定的关系,而与HBV DNA载量和年龄无关。CHB组(5.3％,157/2964)和肝硬化组(5.6％,132/2356)的HBV RT区A-B间域的变异频率高于肝癌组(3.5％,71/2033)(x2=9.018和11.018,P值均＜0.01)。结论 未接受核苷(酸)类药物抗病毒治疗的不同阶段慢性肝病患者均可能存在核苷(酸)类药物耐药相关变异。HBV RT区rtS106C和rtD 134E/G/N/S变异可能与不同阶段慢性肝病中严重免疫应答引起的活动性炎症坏死有关。HBV RT区的A-B间域变异可能与炎症坏死、免疫反应和肝纤维化进展有关。

恩替卡韦联合乙型肝炎疫苗治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎疗效观察

目的探讨恩替卡韦联合乙型肝炎疫苗治疗e抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎的疗效。方法60例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者分别给予恩替卡韦（A组）、恩替卡韦＋重组乙型肝炎疫苗20μg（B组）、恩替卡韦＋重组乙型肝炎疫苗40μg（c组）、恩替卡韦＋重组乙型肝炎疫苗60μg（D组）治疗，共48周。结果治疗48周，A组HBVDNA低于最低检测限的比例60．0％（9／15），B组、c组、D组HBVDNA阴转率分别是67．7％、73．3％、73．3％，两两比较差异均无统计学意义（均P〉0．05）；HBeAg阴转率和血清转换率在A、B、c三组间差异均无统计学意义（均P〉0．05）；D组治疗48周HBeA阴转率40．O％、HbeAg血清转换率33．3％，与A、B、c三组差异均有统计学意义（X^2=3．86、4．15、4．61、6．79、4．89、6．58，均P〈0．05）。D组HbeAg水平从（874．7±98．1）PEIU／ml，治疗12周下降到（433．1±45．6）PEIU／ml，治疗24周下降到（312．0±25．3）PEIU／ml，治疗36周下降到（233．0±55．4）PEIU／ml，治疗48周下降到（178．0±72．6）PEIU／ml，均较A、B、C三组同期下降更明显（t=3．69、6．54、5．23、7．15、7．64、5．48、6．17、4．86、4．97、5．86、6．47、5．76，均P〈0．05）。结论恩替卡韦联合大剂量乙型肝炎疫苗能明显提高HbeAg阴转率和血清转换率。

The relationship between the hepatitis B virus base core and precore/core promoter mutations and the development of cirrhotic hepatocellular carcinoma and noncirrhotic hepatocellular carcinoma

Objective To investigate the mutations of basal core promoter(BCP) and precore(PreC) region of hepatitis B virus(HBV) and the association with the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic HBV infection. Methods Totally 381 untreated HBV patients were recruited from the Department of