基因组挖掘指导天然药物分子的发现

天然产物是临床药物的主要来源,也是新药研发过程中先导化合物结构设计和优化的灵感源泉。但传统策略天然药源分子的发现却遭遇了瓶颈,新颖天然产物的数量逐渐无法满足现代药物开发的需求和应对全球多药耐药的威胁。随着测序技术的快速迭代,生物学的研究进入了基因组时代,基因组挖掘指导天然产物定向发现的策略得以确立,成功摆脱了传统天然产物发现策略对于生物样本生物量的依赖,极大提高了活性天然产物发现的特异性和成功率。本文简述了基因组挖掘以及相关数据库和生物信息学工具的发展,详细介绍了包括基于核心基因或后修饰基因的经典挖掘手段,自抗性机制、进化理论指导的基因组挖掘和人工智能在活性天然产物发现中的具体应用,并对基因组挖掘在药物发现和多学科交叉领域的影响和发展进行了展望。基因组信息中蕴藏着无可估量的化学潜能,促进基因组挖掘与其他学科间的交叉融合,提升对遗传信息的处理和分析能力,增强下游基因簇表达通量和产物结构预测能力,可实现天然小分子高通量、高新颖性和高效率的发现,为开发具有自主知识产权的新药物、新化学品和新型酶催化剂服务。

共生菌——新活性天然产物的重要来源

共生菌是长期与宿主共同生活的一大类群的特殊微生物,过去长期被忽略,相关研究相对薄弱。事实上,因长期与宿主共进化,其生理生化特点更加鲜明、次生代谢产物合成更具特色。本文首先简单介绍了近年共生菌次生代谢产物的结构特点与生物学功能,然后对植物内生菌、昆虫共生菌、海绵共附生菌等重要共生微生物做了重点阐述。从已有研究结果来看,共生菌确系新活性天然产物的重要来源。

c型硫肽抗生素中二氢咪唑并哌啶的生物合成

硫肽类抗生素是一类高度修饰的核糖体肽类天然产物,具有良好的抗菌活性,特别是针对许多耐药病原体,因此一直被视为开发新型抗生素的候选分子[1-2].硫肽类抗生素结构中一般包含唑杂环、脱水氨基酸以及一个以氮杂六元环为核心的大环骨架.其中,根据核心氮杂六元环氧化程度和取代基的不同,可以将硫肽类抗生素分为a,b,c,d和e五种类型(图1A).

戊二酰亚胺类天然产物生物合成研究进展

微生物天然产物是天然药物的重要组成部分,而天然产物的良好生物活性很大程度上取决于发挥药效的结构基团。这些特殊药效基团的生物合成,通常是利用小分子羧酸、氨基酸等结构简单的初级代谢产物,经过复杂的生物化学过程,最终合成结构复杂活性多样的天然产物。戊二酰亚胺类天然产物是一类重要的细菌来源天然产物,它们具有良好的生物活性,是潜在的先导化合物,部分化合物已被开发成分子探针。本文综述了近年来微生物来源的戊二酰亚胺类天然产物及其生物合成研究,包括Iso-Migrastatin、Lactimidomyin、Cycloheximide、Streptimidone、Gladiostatin、Sesbanimide等,对戊二酰亚胺类天然产物的生物合成研究,将有效促进通过基因组挖掘策略寻找新型戊二酰亚胺类天然产物。