金雀花碱衍生物的设计、合成及降糖活性研究

本研究以具有独特桥环骨架的生物碱天然产物—金雀花碱为先导物,以细胞糖消耗为活性导向,共设计合成了30个12N上不同类型取代的金雀花碱衍生物,其中化合物3d、3g和6h降糖活性最为显著。药代动力学研究显示,化合物3d具有较好的体内药代参数。初步作用机制显示,化合物3d和6h增加细胞糖消耗可能与上调葡萄糖转运蛋白Glut4表达和AMPK激活有关。研究结果为此类桥环天然产物发展成一类新型降糖候选物提供了科学数据。

三环苦参酯类前药的设计、合成及其药动学研究

目的设计合成全新三环苦参酯类前药衍生物,旨在改善其体内药动学行为。方法以苦参碱为原料,经碱水解开环、羧基成酯、12N-苄基取代、甲酯还原得到三环苦参醇母体化合物。采用两种前药制备策略,合成11个酯类前药和2个含有二硫键的前药化合物。选用SD大鼠测定化合物的口服药动学(PK)参数。结果与结论合成了13个未见文献报道的全新结构的三环苦参酯类前药,其结构经HR-MS、~1H-NMR、^(13)C-NMR谱确证。药动学研究表明,不同类型前药的主要药动学参数均低于原药,cLogP值在合理范围内(0~4)的原药可能不适合使用前药策略来改善其药动学行为。