酪氨酸激酶抑制剂治疗12个月的慢性髓系白血病患者BCR-ABL^(IS)与预后的关系及影响因素研究

目的:评价酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase Inhibitor,TKI)治疗12个月的BCR-ABL转录水平处于警告及最佳反应的慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia,CML)患者的远期预后,探讨影响患者治疗疗效及预后因素。方法:回顾性分析TKI治疗的80例初诊CML患者的临床资料。将TKI治疗12个月BCR-ABL^(IS)> 0. 1%且≤1%(警告反应)的患者作为A组(观察组),BCR-ABL^(IS)≤0. 1%(最佳反应)的患者作为B组(对照组)。比较2组患者获得主要分子学反应(MMR)和深度分子生物学反应(DMR)的比例以及特定时间点2组患者MR^4获得率及累积MR^4率,分析影响2组患者疗效及预后的独立危险因素。结果:B组的患者在TKI治疗后的15、18和24个月这3个特定时间点获得MMR及MR^4(DMR)比例明显高于A组的患者,且B组的患者更快获得MR^4。在分界点(TKI治疗12个月)后的3、6和12个月,A组较B组更不易获得MR^4(P <0. 05)。生存分析显示,B组较A组在后续的不同时间点有更多的患者达到MR^4(P <0. 01)。单因素分析显示,脾脏肋下> 10 cm(P <0. 01)和乳酸脱氢酶> 400 U/L(P <0. 05)是影响治疗疗效警告患者远期预后的危险因素。多因素分析显示,患者初诊的脾脏大小是影响12个月处于警告疗效患者预后的独立影响因素(P=0. 004)。结论:12个月治疗疗效处于警告的CML患者,与最佳疗效的患者对比,更缓慢且更不易获得DMR,远期预后较差。对于12个月治疗疗效处于警告的患者初诊的脾脏大小可以预测患者相对不佳的远期预后。对于12个月疗效反应为警告的患者在结合其他影响因素的基础上,可早期更换治疗方案。

异基因造血干细胞移植后慢性肝脏移植物抗宿主病的危险因素及预后分析

目的:探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后并发肝脏cGVHD患者的危险因素及预后。方法:总结2013年1月至2016年12月期间在本院接受allo-HSCT的147例患者临床资料,回顾性分析患者性别、年龄、移植前疾病状态、HLA相合程度、供者性别、干细胞类型、GVHD预防方案中是否加用ATG、预处理期间肝功能异常、移植前HBsAg、急性GVHD与肝脏cGVHD发生的关系,并分析肝脏cGVHD与患者预后关系。结果:32例患者发生肝脏cGVHD,累积发生率26.4%。单因素分析移植前HBsAg^+及预处理期间肝功能异常均与肝脏cGVHD无明显相关(P>0.05),多因素分析显示,早期出现aGVHD(HR=2.087,P=0.045)是肝脏cGVHD的独立危险因素,加用ATG显著降低肝脏cGVHD的发生率(HR=0.231,P=0.000)。单因素分析发生肝脏cGVHD与未发生组相比患者移植后2年复发率较低(P=0.038)。结论:移植早期出现aGVHD是肝脏cGVHD发生的独立危险因素,ATG可以减少肝脏cGVHD的发生率。肝脏cGVHD患者移植后2年复发率相对低。

影响异基因造血干细胞移植后出血性膀胱炎恢复的多因素分析

目的:分析异基因造血干细胞移植后出血性膀胱炎(HC)的发生率及其影响HC恢复的因素,为HC进一步治疗提供临床依据。方法:对徐州医科大学附属医院2014-2016年连续完成异基因造血干细胞移植的113例患者发生HC的情况进行了回顾性的分析。全部病例分为HC和非HC(对照)2组,以预处理实施之日为随访起点,移植后180 d作为随访终点。选择10个临床参数作为危险因素,采用COX回归分析进行单因素分析:性别、年龄(<25岁和≥25岁)、原发疾病、预处理方案中是否含有抗胸腺免疫球蛋白(ATG)、移植供受体性别差异、HLA嵌合、巨细胞病毒(CMV)血症、EB病毒血症、移植物抗宿主病(GVHD)、原发病复发,所有单因素分析P<0.01的危险因素进入多因素分析,P<0.05为差异有统计学意义。结果:113例移植患者中位年龄为28岁,共有31例(27.4%)发生HC;其中Ⅰ度5例(4.4%),Ⅱ度19例(16.8%),Ⅲ度5例(4.4%),Ⅳ度2例(1.8%),中位发生时间为移植术后37(26-70)d,中位持续时间为14(5-55)d。单因素分析发现,预处理方案中含ATG(RR=6.170,95%CI:1.875-20.306,P<0.01)、CMV血症(RR=7.633,95%CI:2.318-25.133,P<0.01)、单倍体相合造血干细胞移植(RR=0.307,95%CI:0.137-0.686,P<0.01)、移植物抗宿主病(GVHD)(RR=1.891,95%CI:0.918-3.898,P>0.05)为影响HC恢复的高危因素。对上述有统计意义的因素进行COX多因素分析发现,CMV血症(RR=4.770,95%CI:1.394-16.326,P<0.01)为影响HC恢复的独立危险因素。结论:监测CMV血症、积极抗病毒治疗是预防HC发生,促进HC好转的有效措施。

急性髓系白血病患者完全缓解后CD45dimCD117+细胞检测的预后意义

目的:探索成人急性髓系白血病(AML)获得第一次完全缓解(CR1)后2周内CD45dimCD117+表型细胞对复发、预后的预测价值。方法:回顾性分析2014年7月1日至2017年6月30日诱导治疗的初诊AML(非急性早幼粒细胞白血病)治疗资料,解析初诊时临床特征、CR1后2周内CD45dimCD117+表型细胞与预后的关系。结果:检测CD45dimCD117+表型细胞的患者共91例,初诊时年龄中位数为51岁,WBC中位数为11.60×109/L,骨髓原始细胞比例中位数0.35。按照FAB分型,M0 1例(1.1%),M1 7例(7.7%),M2 38例(41.7%),M4 20例(22.0%),M5 21例(23.1%),M6 4例(4.4%)。按NCCN危险度分组,预后良好30例(33.0%),预后中等51例(56.0%),预后不良10例(11.0%)。CR1后2周内CD45dimCD117+表型细胞比例中位数1.8500(0.0236-8.0000)%。中位随访时间为473(64-1454)d,自开始诱导治疗至获得CR的中位时间为46 d,中位RFS时间为319 d,中位OS时间为352 d。复发45例,其中14例死亡;46例未复发,其中3例死亡。根据受试者工作特征曲线(ROC)得到CD45dimCD117+表型细胞比例的阈值为2.055%(Se=0.733,Sp=0.761),CD45dimCD117+表型细胞>2.055%者44例,中位数为3.075%,复发33例,死亡12例;CD45dimCD117+表型细胞比例<2.055%者47例,中位数为1.150%,复发12例,死亡5例。回归分析结果显示,WBC计数>50×109/L、CD45dimCD117+表型细胞比例> 2.055%是复发的独立危险因素。CD45dimCD117+表型细胞比例>2.055%组2年RFS率为54.3%,2年OS率为52.8%;CD45dimCD117+表型细胞比例<2.055%组2年RFS率为86.6%(P=0.018),2年OS率为85.3%(P=0.033)。结论:对于成人AML患者,CR1后2周内CD45dimCD117+表型细胞比例> 2.055%是复发的独立危险因素,也是RFS和OS的不利因素。

稳定下调K562细胞株FMI表达对其甲磺酸伊马替尼药物敏感性的影响

目的:探讨稳定下调K562细胞株FMI表达对其甲磺酸伊马替尼药物敏感性的影响及其可能的作用机制。方法:应用Western-blot方法分别检测K562细胞、慢性髓系白血病(CML)病人、慢性髓系急变病人及健康志愿者外周血单个核细胞FMI蛋白表达;设计靶向人FMI的特异性干扰序列,连接入慢病毒载体LV3;用三质粒系统包装慢病毒颗粒,感染K562细胞,筛选稳定下调FMI的K562细胞;应用CCK8法鉴定K562细胞对伊马替尼药物敏感性的变化,AnnexinⅤ/7-AAD双标记的流式细胞术检测细胞凋亡,荧光定量PCR检测白血病细胞FMI、Fz8的转录水平,Western-Blot方法检测白血病细胞FMI、Fz8、NFAT1、BCR-ABL、β-catenin的表达水平。结果:在CML急变病人外周血单个核细胞与K562细胞可检测到FMI蛋白表达,在CML缓解期病人及健康志愿者外周血单个核细胞未检测到FMI表达。成功构建重组慢病毒载体LV3/FMI,并包装慢病毒,筛选出稳定下调FMI蛋白的K562细胞株;稳定下调K562细胞FMI表达后,在相同药物浓度作用下白血病细胞增殖率降低、凋亡率升高,Fz8基因转录水平降低,Fz8蛋白表达水平下降,NFAT1总蛋白水平增高,核转位增加,BCR-ABL融合蛋白表达水平无明显变化,总β-catenin蛋白表达水平下降。结论:稳定下调FMI表达后,K562细胞对伊马替尼药物敏感性增高,凋亡增加,此作用可能是通过抑制FMI-Fz8信号通路而激活Ca2+-NFAT与Wnt/β-catenin信号通路实现的。

慢性粒细胞白血病患者酪氨酸激酶抑制剂的耐药管理

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应用使慢性粒细胞白血病(CML)的治疗发生了革命性的变化,但是随着其在临床中的广泛应用,耐药成为临床治疗中面临的巨大挑战.二代、三代TKI.及某些新型药物的研发给一代TKI伊马替尼(IM)耐药的患者带来了新的治疗选择和希望.不断完善的疗效监测体系和ABL激酶区突变检测的应用为TKI的选择、疗效评价,以及药物转换提供了客观且敏感的指标.因此,只有将治疗药物与相应的监测体系相结合,才能使CML患者得到更为合理和规范的治疗.本文拟就CML患者使用TKI耐药后,治疗方案选择及疗效监测体系的研究进展进行阐述.

联合应用药物克服嵌合抗原受体T细胞疗法耐药的研究进展

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法已被包括美国和中国在内的多个国家批准用于治疗B细胞恶性肿瘤(B-cell malignancies,BCM)。与常规治疗方法相比,CAR-T细胞疗法在复发/难治性BCM中取得了令人瞩目的缓解率,但是多数接受CAR-T细胞疗法的患者难以获得长期缓解,因此,提高其长期疗效是目前亟待解决的问题。我们回顾总结了旨在克服CAR-T细胞疗法耐药的联合策略的实验研究,探讨了其中的生物学机制,分析了这些策略在临床前研究和临床试验中取得的有效性和安全性方面的结果。