重要人感染RNA病毒复制机制和靶向聚合酶药物开发研究进展

近年来,拉沙热、埃博拉、新冠和尼帕等多种病毒性传染病在世界范围内频繁暴发,给人类健康和社会经济发展带来了巨大威胁。广谱抗病毒药物是主动应对新发突发病毒性传染病的重要手段之一,而其研发的关键是发现病毒特有的保守药物靶点。病毒聚合酶负责病毒基因组的复制和转录过程,蛋白序列相对保守,是理想的药物靶点。本文以重要人感染RNA病毒聚合酶的工作机制和靶向病毒聚合酶的药物开发展开综述,为未来新发突发传染性疾病防控提供新思路和新策略。

结构生物学研究在中国

1970年代初期,中国科学工作者测定了亚洲地区第一个蛋白质晶体结构——猪胰岛素三方二锌晶体结构,成为中国结构生物学历史发展的起点.进入新世纪,该学科领域已进入国际前沿,展现出快速发展态势,正在迎来发展新时期.本篇评述包含"历史发展","现代化实验设施建设"和"深入生命世界,走进国际前沿——近年代表性研究成果集萃"三个主题节段,以较全视野反映结构生物学研究在中国的发展历程.

中国流感病毒结构生物学研究——40年回眸

自20世纪70年代以来,中国结构生物学研究日新月异,在多个生命科学领域取得了丰硕成果.近年来,在流感病毒研究领域,也做出了不少出色工作,包括流感病毒的跨种间传播机制和聚合酶复合物结构解析等.本文对国内外流感病毒蛋白的结构生物学进展做一简单总结,为大家提供一个视角,纵观我国病毒结构生物学的发展历程.

影视鉴赏与大学生素质教育研究

影视艺术无疑是今日世界最富魅力的综合艺术。影视作品具有画面动感和可剪辑的特点,在一定程度上体现了变学生被动接受为主动探究的学习方式,客观上适应了大学生生理与心理发展的需要。影视艺术鉴赏在大学生素质教育中具有独特的优势,在大学生思想品德的培养以及认识能力、创新能力、心理素质的提高等方面发挥着重要作用。

^(18)F-FDG-SPECT显像技术在肺癌诊断中的意义

目的 :研究18F FDG SPECT显像技术在肺癌诊断中的临床意义。方法 :利用恶性肿瘤组织高糖酵解的特性 ,对 3 6例肺癌患者用18F标记脱氧葡萄糖 ,使18F浓聚于癌组织中 ,再用带符合线路的SPECT探测其摄取率达到诊断目的 ,并与术后病理切片作对照研究。结果 :3 6例患者病灶检出灵敏度10 0 % ,正确率 91 67% ( 3 3 /3 6) ,其中鳞癌正确率 10 0 % ( 17/17) ,腺癌 84 62 % ( 11/13 )。结论 :18F FDG SPECT能有效地显像肺癌病灶 ,瘤体及转移淋巴结的检出率高于CT ,作为一种补充检查有着重要的临床意义。该检查价格便宜 ,成像清晰 ,有良好应用价值。

拓展训练融入初中体育教学的实践研究

随着现代化教育地改革与进步,体育教育的教学地位也在逐渐提高,其对中学体育教育也提出了提高学生们核心素质的教学目标,因此在初中体育教学中引入素质拓展训练教学有着极为重要的作用。随着社会经济的发展,素质教育观念不断深入,体育成为重要的教学内容。初中阶段教学中,教师要注重加强体育教学活动,锻炼学生身体素质,实现学生综合素质培养。

“小猴子”吃桃子

中午的时候，我看见房间里有一个鲜红的桃子。我迫不及待地去拿桃子，妈妈说我像一只猴子。我说：“妈妈，我只吃了一个桃子，你为什么要说我是一只猴子呢？”“因为你吃了一个那么大的桃子，

构建基础研究资助导航系统平台,推动技术创新支撑现代产业体系发展

面对当今复杂多变的国际局势,围绕国家安全和战略发展需求,建设高质量的产业体系,是我国在新的历史时期持续高质量发展的重要保障。文章论述了基础研究作为技术创新的源泉,对产业发展的支撑作用,并提出通过构建基础研究资助导航系统平台,找到基础研究中的薄弱环节,合理布局基础研究方向,实现资源的合理配置,推动建设全链条、高质量的现代产业体系。

从基础研究走向实际应用的探索与思考——以中国科学院病原微生物与免疫学重点实验室为例

加强基础研究是实现高水平科技自立自强的核心举措之一。建党百年之际,回顾新中国科技事业发展历程,总结利于促进科技事业发展、推动基础研究走向实际应用的经验,并指出中国科学院开启的创新文化建设是创造有利于基础研究环境的重要举措。文章进一步陈述了中国科学院病原微生物与免疫学重点实验室从基础研究走向实际应用的探索和实践经验。

埃博拉病毒病:病原学、致病机制、治疗与疫苗研究进展

2013年12月始,埃博拉病毒病在几内亚、利比里亚、塞拉利昂和尼日利亚4国暴发.其病原体——埃博拉病毒(Ebolavirus)于1976年被首次分离,为单股负链、不分节段、有囊膜的RNA病毒,属丝状病毒科,分5种,包括扎伊尔型、苏丹型、本迪布焦型、塔伊森林型和莱斯顿型.其基因顺序为3′端-NP-VP35-VP40-GP-VP30-VP24-L-5′端.埃博拉病毒属于A类病原,致病能力极强,操作活病毒需在生物安全4级实验室进行.其主要靶细胞是血管内皮细胞、肝细胞、巨噬细胞和树突状细胞等,通过抑制天然和获得性免疫应答反应,增加血管通透性,引起肝脏等多脏器损伤,引发发热、出血、多器官功能衰竭和休克等症状.目前尚无批准上市的特异治疗药物和疫苗,处于研发或临床试验阶段的治疗药物包括:(ⅰ)抗流感病毒药物T-705可能阻碍埃博拉病毒在细胞内增殖,从而遏制感染;(ⅱ)ZMapp包含3种人源化的单克隆抗体,属优化的鸡尾酒疗法;(ⅲ)基于RNA干扰的基因治疗药物TKM-Ebola;(ⅳ)凝血调节因子、炎性介质制剂,如源于丝虫的抗凝蛋白rNAPc2等.处于研发阶段的疫苗有:(ⅰ)复制缺陷型疫苗,安全性好,但诱导免疫的时间较长;(ⅱ)减毒复制型疫苗,效果好,但存在安全隐患.开展深入的病原学、免疫病理和致病机制研究,将有利于治疗药物和疫苗的研发.同时,应推进有希望的治疗方案和疫苗进入人体临床试验阶段.

寨卡(Zika virus)来袭：地方性流行病毒的全球化

寨卡病毒是一种由伊蚊传播的虫媒病毒,属于黄病毒科的黄病毒属.自1947年在非洲乌干达被发现以来,寨卡病毒主要局限于非洲和亚洲的热带地区流行.由于其引起的症状同登革热非常相似,但程度较轻,因此长期不被重视.2007年寨卡病毒从东南亚逐步扩散至太平洋诸岛屿,2015年南美寨卡病毒大规模流行,并且有重症病例出现.有证据显示,寨卡病毒感染与新生儿畸形有关,引起学术界和公众的广泛重视.公众也在担心:寨卡病毒会不会进入中国,并导致类似2014年广州登革热的大规模流行.而且,至今没有任何针对寨卡病毒的疫苗和特效药物,因此其防治形势严峻.

艾滋病疫苗突破需要颠覆性思维

艾滋病疫苗研发仍然是一个世界性难题,自艾滋病被发现以来,科学界和产业界已经为此不懈努力了30余年.艾滋病疫苗的研发经历了从以产生抗体为主要目标,到以细胞免疫的产生为主要方向,再到抗体和细胞免疫并重的艰辛历程.RV144疫苗部分保护效果的实现使人们看到了艾滋病疫苗成功研发的希望,但目前对于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的保护性免疫机制仍存在诸多不足,尤为重要的是,病毒直接摧毁机体免疫细胞——CD4^+T细胞,仍未找到HIV感染的"阿喀琉斯之踵",有效的艾滋病疫苗研发仍然面临着诸多不确定因素.近年来,HIV感染长期不进展人群(long-term nonprogressors,LTNPs),尤其是精英控制者中广谱中和抗体的发现及作用机制的研究极大推动了反向疫苗学的发展,在基础研究方面已经取得了许多令人鼓舞的成果,新的保护性T细胞亚群也不断被发现,这些进展拓展了我们对HIV感染保护性免疫的认识,为有效的HIV疫苗研发提供了新的方向.HIV疫苗研发困境既有病毒自身的原因,也有思维认识及现有技术手段局限等因素,要大胆尝试新方法新技术,运用颠覆性科研思维开展HIV疫苗研发.

禽流感病毒跨种传播的分子机制

流感病毒是目前危害人类健康的主要病原微生物之一,不但造成了巨大的经济损失,而且影响着社会的稳定。除了偶尔出现的流感大暴发,每年都有不少人死于季节性流感。尤其是2013年在中国暴发的H7N9禽流感疫情,目前感染人数已超过600例,死亡人数超过200人,病毒已经在中国定居,每年冬春季都会出现病例。流感病毒的天然宿主是禽类,而禽流感病毒如何突破种间屏障去感染人,是病毒学家一直关心的重要科学问题。主要描述了病毒受体结合特性影响跨种传播的分子机制,包括H1、H2、H3、H5、H6、H7、H9、H10等不同亚型流感病毒受体结合特性转变的结构基础,为流感病毒防控提供重要的理论基础。

新型冠状病毒结合穿山甲ACE2受体的分子机制

新型冠状病毒病(coronavirus disease 2019,COVID-19)的病原体为新型冠状病毒(COVID-19 virus),以下简称为新冠病毒,也称为severe acute respiratory syndrome coronavirus 2(SARS-CoV-2).研究认为,SARS-CoV-2可能起源于蝙蝠,但是其中间宿主仍不清楚.目前,除蝙蝠外,穿山甲被证明是唯一携带SARS-CoV-2相关冠状病毒的哺乳动物,因而被认为是可能的中间宿主.本研究利用表面等离子共振实验(surface plasmon resonance,SPR)展现和分析了SARS-CoV-2和两种穿山甲冠状病毒(pangolin-CoVs,GX/P2V/2017和GD/1/2019)分别与穿山甲ACE2(pangolin ACE2,pACE2)和人ACE2(human ACE2,hACE2)受体的结合能力,解析了SARS-CoV-2刺突蛋白(spike,S)受体结合域(receptor binding domain,RBD)与pACE2复合物的晶体结构,分辨率为2.3Å,发现SARS-CoV-2 RBD结合pACE2的模式与结合hACE2或猫ACE2(cat ACE2,cACE2)相似,但与hACE2更相近.通过同源建模的方式,进一步模拟了GX/P2V/2017 RBD和GD/1/2019 RBD分别与pACE2和hACE2受体的结合,发现二者结合pACE2和hACE2的方式与SARS-CoV-2 RBD相似,但晶体结构或同源建模的数据暗示,上述3种RBDs结合pACE2的能力均稍弱于hACE2,这与SPR的结论一致.这些研究结果不仅有助于我们更好地理解SARS-CoV-2的进化,而且警示我们穿山甲冠状病毒具有感染人的潜力,强调了持续监测穿山甲携带病毒的重要性,以防止病毒外溢,引起人类疾病.

埃博拉病毒入侵宿主细胞的分子机制

埃博拉病毒是一类能够感染并引起人和灵长类动物发生埃博拉出血热的烈性囊膜病毒。发现近40年中,埃博拉病毒给人类生命带来了极大威胁。然而,目前人们对于埃博拉病毒的了解非常有限,尤其是病毒与其宿主细胞受体的结合机制和膜融合机制相关信息的缺失,使得针对埃博拉病毒的特效药物的设计和研发工作阻碍重重。本文综述了埃博拉病毒分类、形态、病毒蛋白和病毒生命周期,着重介绍了高福院士团队在埃博拉病毒入侵宿主细胞的分子机制研究中的成果。通过结构学手段解析了埃博拉病毒激活态囊膜糖蛋白GPcl与宿主细胞受体NPC1分子的复合物结构,从原子水平上阐明了埃博拉病毒与宿主细胞相互识别的机制,并在结构基础上对病毒的膜融合促发机制做出推测,提出以埃博拉病毒为代表的新的（第5种）囊膜病毒膜融合激发机制,为抗埃博拉病毒药物和疫苗的设计提供了结构基础。

冰冻圈微生物演变与生物安全

冰冻圈独特而极端的生态环境蕴藏着丰富的微生物资源,保存了关于古微生物多样性和进化历史的珍贵记录。气候变化和人类活动正在对全球生态系统造成显著影响,冰冻圈加速消融缩减使原本冻存其中的微生物被“解封”,一些微生物适应新的环境条件从而复苏存活,随之构成对生态环境和人类健康的未知威胁。为此,亟待联合多学科研究力量,调查研究冰冻圈微生物资源,解析其中病原微生物的致病和传播机制,充分评估休眠微生物复苏释放带来的生物安全风险。

HLA-A*2402多肽复合物的两种构象——对Wolynes理论的补充

Wolynes曾经提出,蛋白质的折叠沿着能量降低的方向进行,当达到一个能量的局部最低点,蛋白质就达到了一个相对稳定的状态。有些能量的局部最低点并非生物所需要,这样的能量最低点就成了能量陷阱。Wolynes的能量通道理论和自然选择学说很好地解释了蛋白质在生理状态下的高效折叠,而非掉入能量陷阱。至于存不存在可以逃脱自然选择的能量陷阱,一直没有明确的答案。文章发现HLA-A*2402多肽复合物(pHLA-A*2402)复性后至少存在两种不同的构象,并通过对其与TCR及CD8αα相互作用的研究,发现在pHLA-A*2402中存在两个可以逃脱自然选择的能量陷阱。

沙粒病毒聚合酶C端的表达纯化与结晶条件筛选

拉沙病毒和马秋波病毒同属于沙粒病毒科,人类感染后病死率很高,对人类生命健康造成了严重威胁。沙粒病毒在基因组转录过程中存在与其他分节段负链RNA病毒相似的抢帽机制,位于病毒聚合酶N端的核酸内切酶结构域负责切割宿主mRNA,而其C端负责结合宿主mRNA帽子。目前对哺乳动物沙粒病毒聚合酶C端的特征知之甚少。为此构建了拉沙病毒和马秋波病毒聚合酶C端的重组表达载体,并利用E. coli原核系统进行表达和后续纯化,获得了不同聚体形式的C端蛋白,通过分析超速离心实验和负染电镜观察对其不同的聚体形式进行了表征。最后通过大量筛选结晶条件,得到了拉沙病毒聚合酶C端的晶体,为进一步研究其三维结构和功能机制奠定了基础。

山地与极地冰川表面生态系统DNA病毒的多样性与功能

冰川覆盖了地球表面的10%,是典型的极端环境.病毒在冰川表面生态系统中丰富且活跃,在控制微生物群落中发挥关键作用.然而,我们对冰川表面生态系统病毒及其对下游生态系统的潜在影响了解非常有限.本研究构建了冰川表面生态系统DNA病毒基因组数据集(SgVG),将已有冰川DNA病毒基因组数量扩展了15倍.数据集包含了来自全球38个山地和极地冰川,涵盖雪、冰、融水和冰尘的10,840个DNA病毒物种.冰川表面DNA病毒特异性高,但对公众健康的潜在风险极低.冰川表面病毒群落结构主要受生境影响,且冰尘病毒最为活跃.裂解性病毒在所有生境中普遍存在,而雪和冰中溶源性病毒的相对比例较高.此外,冰川表面病毒可侵染冰川中83%的门或纲的原核微生物,并且能够编码具有促进宿主代谢和协助宿主适应寒冷环境等功能的多种辅助代谢基因.本研究系统地描述了山地和极地冰川表面生态系统DNA病毒的多样性和功能,为评估冰川DNA病毒的生态功能、安全风险及构建区域生态模型提供了重要科学依据.

以病人为中心 让实力塑形象

1938年初，当抗日的烽火刚刚燃起之时，当时的皖南行署及屯溪区署决定成立屯溪卫生事业促进委员会负责筹备设立“屯溪军民免费诊疗所”，所址先在屯溪下街启明小学（解放后称屯溪三小），这便是黄山市人民医院的起源。1938年11月，诊疗所改组成立“屯溪市民医院”，年底，医院迁至栗树园洪家大屋内（即黄山市人民医院现址）；1949年10月1日，“市民医院”改名为“屯溪市人民医院”，