普利类药物关键技术开发及产业化

项目简介普利类药物是新一代一线降压药，还能治疗充血性心衰，并对心、肾、血管等靶器官具有保护作用。多年来，国产普利类药物质量差、成本高，产品不具竞争力，国内80％以上的市场被进口品占据。自1980年立题开始，该项目拥有自主知识产权，申请发明专利9篇、已授权2篇，国内外期刊发表论文5篇。共研制普利14个，其中卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、喹那普利、

丁酸氯维地平合成路线图解

丁酸氯维地平（clevidipine butyrate，1），化学名为4-（2，3-二氯苯基）-1，4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲基（1-氧代丁氧基）甲基酯，是由英国AstraZeneca公司研制的一种新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。本品为注射乳剂，用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。

布南色林的合成

对氟苯甲酸甲酯与乙腈缩合得对氟苯甲酰乙腈,在多聚磷酸中反应制得3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺,与环辛酮环合得到的4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮,再用苯膦酰二氯化物氯化、与N-乙基哌嗪亲核取代,得抗精神病药布南色林,总收率约42%。

盐酸帕洛诺司琼注射液中异构体含量的NP-HPLC测定

建立了正相高效液相色谱(NP-HPLC)法测定盐酸帕洛诺司琼注射液中(R,S)-异构体的含量。样品经氢氧化钠碱化后,再用二氯甲烷提取。用InertsilSIL-100A色谱柱,二氯甲烷-甲醇-氨水(448∶50∶2)为流动相,检测波长261nm。采用加校正因子的主成分自身对照法计算(R,S)-异构体的含量。

雷美替胺合成路线图解

雷美替胺（ramelteon,1）,化学名为（S）-N-[2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙基]丙酰胺,是由日本武田制药公司研发的新型褪黑激素受体激动剂。2005年9月获FDA批准在美国上市，商品名Rozerem，可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。

盐酸诺拉曲塞的合成

2-溴-4-硝基甲苯经催化氢化、与水合氯醛和盐酸羟胺反应、环合制得4-溴-5-甲基靛红,再经Baeyer-Villiger反应、甲酯化、与盐酸氯甲脒环合、Ullmann反应、成盐结晶制得胸苷酸合成酶抑制剂盐酸诺拉曲塞二水合物,总收率为8%。

阿佐塞米的合成

以 2 -氟 - 4 -氯苯甲酸为起始原料 ,经氨磺酰化、酰胺化、氰化、与 2 -噻吩甲胺缩合 ,最后与叠氮化钠和氯化铵进行 1,3-环加成合成阿佐塞米 ,总收率 2 2 %。

口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班的临床研究进展

阿哌沙班是口服Xa因子直接抑制剂,继达比加群酯和利伐沙班后上市,用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者,以预防静脉血栓形成。本文主要介绍这个新药的研发背景、作用机制、药动学和临床试验。

米氮平的合成

1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪在由硼氢化钠/氯化氢或硼氢化钠/醚合三氟化硼制得的二硼烷作用下还原,制得的1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪在浓硫酸中脱水环合得到米氮平,两步总收率约60%。

西拉普利合成路线图解

西拉普利（cilazapril，1），化学名为（1S，9S）-9-[[（1S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-α][1，2]二氮杂革-1-羧酸，由瑞士罗氏制药公司研制开发，1990年在瑞士首次上市，临床主要用于治疗各种程度的原发性高血压和肾性高血压，是一种特定的长效血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）^[1]。1的结构中有3个手性中心，

肾素抑制剂研究-N-(α-羟基-β-羟基烃基)三肽酯的合成

设计合成了8个N-(α-羟基-β-羟基烃基)三肽酯作为肾素抑制剂。α-烯酸与NBS和水反应生成赤式的α-溴-β-羟基酸(Ⅱ),Ⅱ与Phe-Val-Tyr(Phe)OC_2H_5·HCl缩合得到的化合物1～8,都具有抑制肾素活性的作用(K_i=0.49～1.70mmol/L),并推证了它们的构型。

N-羧烷基二肽型血管紧张素转化酶抑制剂的合成策略

以马来酸依那普利和赖诺普利为例 ,围绕新手性中心的构建方法 ,按逆合成分析切断法分类 ,综述了

阿瑞吡坦合成路线图解

阿瑞吡坦（aprepitant，1），化学名为5-[[（2R，3S-2-[（1R）-1-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2,4-三唑-3-酮，是美国Merck＆Co公司研发的神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂，2003年经美国FDA批准上市，商品名Emend。

恩替卡韦合成路线图解

恩替卡韦（entecavir，1），化学名为2-氨基-1，9-二氢-9-[（1S，3R，4S）]-4-羟基-3-（羟甲基）-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，由美国Bristol—Myers Squibb公司研发，2005年首次在美国上市，临床用于治疗成年患者的病毒复制活跃，

盐酸氨柔比星合成路线图解

盐酸氨柔比星（amrubicin hydrochloride，1），化学名为（7S,9S）-9-乙酰基-9-氨基-7-[（2-脱氧-B-D-赤型-吡哺戊糖基）氧基]-7,8，9，10-四氢-6，11-二羟基-5，12-并四苯二酮盐酸盐，是由日本住友制药株式会社研发的抗肿瘤药，2002年12月首次在日本上市。

群多普利的合成

六氢邻苯二甲酸酐经醇解﹑拆分﹑还原﹑环合﹑胺解﹑醇解和氨解得(1S,trans)-2-羟甲基环己基酰胺(7),再经Hofmann降解﹑氰甲基化反应﹑苯甲酰化﹑甲磺酰化﹑环合,水解得(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(12)。12与侧链N-羧基酸酐(NCA)缩合制得抗高血压药群多普利,总收率为4.6%(以六氢邻苯二甲酸酐计)。

酒石酸拉索昔芬合成路线图解

酒石酸拉索昔芬（lasofoxifenetartrate，1），化学名为（5R，6S）-5,6，7，8-四氢-6-苯基-5-[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]-2-萘酚（2S，3S）-酒石酸盐，是美国辉瑞公司研发的选择性雌激素受体调节剂，2009年4月在欧洲批准上市，

新型抗血小板药替卡格雷

替卡格雷是一种新型抗血小板药,是首个能可逆性地作用于血小板上的二磷酸腺苷受体亚型P2Y12的抗血小板药,口服吸收快,能有效改善急性冠脉综合征患者的症状,降低死亡率。本文介绍替卡格雷的作用机制、药动学和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果。

盐酸丁螺环酮合成路线图解

盐酸丁螺环酮(buspirone hydrochlori-de,1),化学名为8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮盐酸盐,商品名 Bespar,是美国 MeadJohnson 公司开发的新一代非二氮杂(艹卓)类抗焦虑药,1985年在德国和法国上市。该药的药理作用不同于苯并二氮杂(艹卓)类药物。