曲古抑菌素A对s-100诱导的小鼠自身免疫性肝炎的影响

目的探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂——曲古抑菌素A（trichostatin A，TSA）对s-100诱导的小鼠自身免疫性肝炎的影响。 方法将26只6周龄C57BL/6小鼠随机分为对照组、模型组和TSA组，每组6只，另外8只小鼠用于提取肝组织s-100蛋白。模型组和TSA组小鼠腹腔注射s-100和完全弗氏佐剂，建立小鼠自身免疫性肝炎模型，第21天，TSA组小鼠连续7 d腹腔注射TSA 2 mg/（kg·d），对照组和模型组小鼠腹腔注射等量含1%二甲基亚砜的0.9%氯化钠溶液。检测各组小鼠血清ALT和AST水平，观察肝组织病理学。蛋白质免疫法检测肝组织内核因子-κB和乙酰化组蛋白H3；实时定量PCR检测肝组织内核因子-κB、HDAC3、TLR4及TNF-α mRNA水平；ELISA法检测血清TNF-α。各组间比较采用t检验。 结果对照组、模型组和TSA组小鼠血清ALT分别为（122.00±45.29）、（459.33±167.58）和（217.33±49.25） U/L，对照组、TSA组与模型组比较，差异均有统计学意义（t值分别为4.76、3.41，均P〈0.05）；AST分别为（127.83±18.55）、（389.67±87.14）和（249.50±71.72） U/L，与模型组比较，差异均有统计学意义（t值分别为7.20、3.04，均P〈0.05）。TSA减轻了s-100诱导的肝组织病理炎症；模型组小鼠肝组织中核因子-κB蛋白、核因子-κB mRNA、TNF-α mRNA、HDAC3 mRNA和TLR4 mRNA的相对表达量分别为2.43±0.42、9.51±0.36、10.53±0.74、2.90±0.22和4.50±0.73，较对照组1.28±0.49、1.28±0.49、1.06±0.14、1.72±0.73和1.01±0.31明显升高（t值分别为4.68、37.14、30.69、4.33和10.85，均P〈0.05），TSA组核因子-κB蛋白、核因子-κB mRNA、TNF-α mRNA、HDAC3 mRNA及TLR4 mRNA相对表达量分别为1.30±0.36、1.30±0.36、2.38±0.36、2.13±0.32和2.40±0.51，也明显低于模型组（t值分别为4.58、30.62、24.12、2.81、5.81，均P〈0.05）。对照组、模型组和TSA组小鼠血清TNF-α分别为（122.37±68.12）、（1 361.44±207.13）和（691.64±162.12） ng/L，与模型组比较，差异均有统计学意义（t值分别为13.92、6.24，均P〈0.05）。模型组乙酰化组蛋白H3蛋白相对表达量为1.10±0.08，高于对照组的0.96±0.17（t＝2.27，P〈0.05），TSA组为1.30±0.04较模型组表达更高（t＝－0.30，P〈0.05）。 结论TSA可能通过增强组蛋白乙酰化、抑制核因子-κB通路及炎性因子，缓解自身免疫性肝炎。