sigma-1受体生物学研究进展及对其与神经精神系统疾病关系的最新认识

随着神经精神疾病发病率不断攀升,尽快阐明其发病机制、发现新的药物靶标及研发理想的治疗药物逐渐成为急需解决的重大科学问题。近年来,对sigma-1受体(SA1R)的研究,特别是其在神经精神疾病相关领域的研究取得了一系列重要进展。SA1R是一类既不同于经典受体、也不同于经典分子伴侣蛋白的特殊生物活性分子,通过受体和分子伴侣双重机制对线粒体能量代谢、蛋白质和脂质代谢、细胞内物质转运和细胞兴奋性等细胞生理功能及氧化应激、氮化应激、内质网应激、神经炎症、细胞自噬和细胞凋亡等病理生理过程发挥重要的调控作用。以SA1R为靶点,可能能够治疗抑郁症、神经退行性疾病和药物成瘾等多种神经精神疾病。上调SA1R功能具有显著抗抑郁活性,与其上调神经营养因子表达和抑制神经炎症相关,如SA1R激动剂SA4503正处于抑郁症治疗的临床Ⅲ期试验中。SA1R激动剂抗神经退行性疾病的作用与其神经保护作用、促进神经元存活和恢复突触可塑性相关。SA1R参与药物成瘾病理生理过程,一方面SA1R调节多巴胺和5-羟色胺能神经系统,另一方面成瘾性物质如甲基苯丙胺和可卡因直接作用于SA1R。然而,SA1R参与药物成瘾确切的分子机制尚不清楚。本文对近年来取得的有关SA1R生物学研究的最新进展及其与神经精神系统疾病关系的最新认识予以综述。

背侧纹状体miR-30a在甲基苯丙胺成瘾中的作用

目的研究微RNA(miR)-30a与甲基苯丙胺强迫性用药行为的相关性,以及其参与强迫性用药的分子机制,为阐明甲基苯丙胺成瘾的神经生物学机制提供新研究线索。方法建立甲基苯丙胺诱发的大鼠被动给药和主动给药模型(2 h·d-1短时程给药训练和6 h·d-1长时程给药训练),采用RT-qPCR和Western蛋白质印迹法研究miR-30a及其靶分子在纹状体中的差异表达特征,构建慢病毒表达系统干预背外侧纹状体中miR-30a及其靶分子的表达水平研究其对行为的影响。结果 (1)在主动给药模型下,随着甲基苯丙胺用药时间延长和用药量增加,miR-30a的表达下调由NAc向dmStr和dlStr转移;在被动给药模型下也发现了相似的变化规律,提示miR-30a表达下调不依赖于学习过程;靶分子脑源性神经营养因子(BDNF)和含三核苷酸重复序列蛋白6A(TNRC6A)的表达变化与miR-30a相反;对靶分子进行生物信息学分析发现,其可能是通过介导基因表达沉默或调节突触可塑性来参与甲基苯丙胺诱发的大鼠强迫性用药行为。(2)上调大鼠背外侧纹状体miR-30a表达水平能降低甲基苯丙胺诱发的大鼠自身给药行为和总药物摄入量。(3)下调miR-30a的靶分子BDNF的表达水平能降低甲基苯丙胺诱发的大鼠自身给药行为和总药物摄入;但是下调背外侧纹状体内miR-30a的靶分子TNRC6A不改变大鼠的自身给药行为。结论背外侧纹状体miR-30a参与负性调控甲基苯丙胺诱发的大鼠强迫性用药行为;此作用是通过BDNF调节突触可塑性而不是由TNRC6A介导的基因表达沉默发挥的。

甲基苯丙胺成瘾联合学习记忆机制研究行为学范式的建立

目的建立甲基苯丙胺成瘾联合学习记忆机制研究的小鼠行为学范式。方法开展3种训练范式研究:①巴甫洛夫训练+经典的自身给药训练范式,在巴甫洛夫训练后,采用小鼠在3 h经典的自身给药训练中的甲基苯丙胺注射次数衡量小鼠用药行为;②改进的巴甫洛夫向操作性条件反射转换范式,在不同环境中进行巴甫洛夫训练和操作性行为训练,在巴甫洛夫训练后,采用小鼠完成固定次数甲基苯丙胺注射所需时间衡量小鼠用药动机;③改进的自身给药范式,采用小鼠完成30次甲基苯丙胺注射所需时间衡量小鼠用药动机。结果在训练范式③中,形成阶段线索与药物配对组获得30次甲基苯丙胺注射所需时间显著低于无线索组和随机组(线索配对主效应,P<0.01;时间主效应,P<0.01;交互作用,P>0.05);药物单一刺激测试阶段配对组完成30次甲基苯丙胺注射所需时间(145.5±47.0)min显著低于无线索组(276.5±78.7)min和随机组(217.7±81.1)min(P<0.01)。与训练范式①和②相比,训练范式③排除了药物奖赏效应、线索条件性增强效应等因素的干扰,在行为学上揭示了线索与甲基苯丙胺的联合学习记忆直接增强小鼠甲基苯丙胺用药动机,可用于后续甲基苯丙胺成瘾联合学习记忆机制研究。结论本研究成功建立了可用于后续联合记忆细胞标记及机制研究的小鼠自身给药行为学范式,并在行为学上初步揭示甲基苯丙胺成瘾联合学习记忆机制的存在,利用该行为学范式开展后续研究对阐明甲基苯丙胺成瘾神经生物学机制具有重要意义。