单宁酸通过抑制TRAF6向细胞质膜的招募抑制Akt信号通路

目的:表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,也称Akt)信号通路在大多数人类实体肿瘤中过度激活、表达失调,促进肿瘤细胞增殖。植物单宁属于植物多酚类物质,能够抑制肿瘤细胞的增殖。然而,单宁酸通过何种机制调控肿瘤细胞中过度激活的Akt信号通路仍不清楚。方法:本实验选用人胶质瘤U87细胞作为模型,研究单宁酸抑制人胶质瘤U87细胞EGFR/Akt信号通路的分子机制。结果:单宁酸抑制人胶质瘤U87细胞Akt的磷酸化以及受Akt信号通路调控的相关蛋白4EBP-1和核糖体S6蛋白的磷酸化。进一步研究发现,单宁酸抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis receptor-associated factor6,TRAF6)向细胞质膜的招募,导致与TRAF6相互作用的Akt蛋白减少,进而抑制人胶质瘤细胞中Akt的磷酸化激活。利用EGFR组成型激活突变体EGFR v III研究单宁酸对TRAF6向细胞质膜招募的影响发现:一方面单宁酸对EGFR的抑制作用需要EGFR胞外区第2~7外显子区域的存在;另一方面单宁酸对EGFR磷酸化的抑制是导致TRAF6向细胞质膜招募减少的原因。结论:EGFR是单宁酸发挥其抗肿瘤作用的受体蛋白,单宁酸通过抑制EGFR的磷酸化改变TRAF6向细胞质膜的招募进而介导了单宁酸对肿瘤细胞中Akt磷酸化的抑制,从而控制蛋白质的翻译,为食品来源单宁酸的抗肿瘤研究提供理论依据。