基于组蛋白去乙酰化酶6设计的多靶点抗阿尔茨海默病抑制剂研究进展

阿尔茨海默病(AD)的发生是一个涉及多因子、多步骤的复杂过程。多靶点抗AD抑制剂能同时作用于AD发生的多个相关通路,比单靶点抗AD抑制剂疗效好。研究发现,组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在AD中过度表达,是治疗AD的重要靶点,因此以抑制HDAC6为基础设计兼顾作用于其他靶点的多靶点抗AD抑制剂,成为研究的重要方向。本文总结了近些年HDAC6和乙酰胆碱酯酶、磷酸二酯酶、N-甲基-D-天门冬氨酸受体、抗氧化作用、糖原合成酶激酶3β协同作用的多靶点抑制剂以及它们在抗AD方面的生物活性,并对今后的发展进行了展望。

磷酸二酯酶4抗神经退行性疾病研究进展

磷酸二酯酶4(PDE4)是神经退行性疾病的一个可观的药物靶点。尽管大量临床前研究表明PDE4抑制剂对中枢神经系统(CNS)疾病存在有益作用,但目前尚无CNS适应症的药物。在这篇综述中,我们讨论了PDE4抑制剂用于治疗阿尔茨海默症以及帕金森等其他神经退行性疾病的效果,包括常见的PDE4抑制剂、新型研发的PDE4抑制剂、PDE4抑制剂与其他药物的多靶点用药以及PDE4抑制剂和其他PDE家族药物的联合用药等等。

针对神经退行性疾病的蛋白水解靶向嵌合体研究进展

神经退行性疾病(neurodegenerative disorders,NDs)是一类引起神经细胞损伤或导致运动性、认知性功能障碍的疾病,其中一个最主要的病理特征为患者大脑中出现异常折叠的蛋白质聚集物,目前缺乏积极有效的药物用于NDs的治疗。而蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera,PROTAC)是一种双功能的小分子化合物,它可以将靶蛋白和E3泛素连接酶招募形成三元复合物,然后通过泛素蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)实现对靶蛋白的降解。理论上该技术有望靶向降解不可成药蛋白,因此在NDs研究中具有巨大潜力和发展空间,目前也受到了广泛关注。因此笔者对PROTAC技术进行了简要介绍,主要综述了其在NDs中的应用,并总结了PROTAC在NDs中应用的优势和挑战。

双乙酰丙酮氧钒和小檗碱联用对1型糖尿病大鼠影响的研究

目的探讨双乙酰丙酮氧钒[VO(acac)_(2),VO]和小檗碱(Berberine,Ber)联合用药对T1DM大鼠的影响。方法腹腔注射STZ建立T1DM大鼠模型,随机分为模型组(DM)、VO_(0.5)组(0.5 mg/kg)、VO_(2)组(2 mg/kg)、VO_(5)组(5 mg/kg)和VO+Ber组(2 mg/kg VO+200 mg/kg Ber),设置正常对照组(NC)。检测各组体重、血糖、血管形态与钙化情况、血脂四项和氧化应激水平。结果与DM、VO_(2)组比较,VO+Ber组血糖降低[(27.44±3.28)vs(28.13±4.40)vs(17.93±2.60)mmol/L,P<0.05]。与DM组比较,VO_(0.5)、VO_(2)、VO+Ber组血管中膜结构和钙化情况改善,VO_(5)组血管钙化情况改善但血管中膜出现明显裂隙。与DM组比较,VO_(2)、VO+Ber组TG、TC、LDL-C降低[(1.40±0.15)vs(0.86±0.22)vs(0.76±0.01)mmol/L,(3.11±0.33)vs(2.25±0.33)vs(2.01±0.23)mmol/L,(2.08±0.16)vs(1.55±0.15)vs(1.40±0.33)mmol/L,P<0.05或P<0.01],超氧化物歧化酶含量升高(P<0.05),丙二醛含量降低(P<0.01),VO+Ber组谷胱甘肽过氧化物酶含量升高[(216.97±34.38)vs(263.45±30.37)U/ml,P<0.05]。结论VO与Ber联用较单用VO降糖效果显著,对T1DM大鼠血管损伤产生保护作用,与其调节血脂紊乱并改善氧化应激水平能力密切相关。