基于宏基因组测序的嘎日迪-5亚急性毒性机理初探

目的:初步探讨嘎日迪-5亚急性毒性作用机理,为其临床安全合理用药奠定依据。方法:以嘎日迪-5为示例药物,以大鼠为研究对象,随机分为高剂量组(GG组)、中剂量组(GZ组)、低剂量组(GD组)和正常组(Z组),除Z组外,给药组灌胃相应的药物溶液,连续灌胃28 d,末次给药后收集粪便样本,抽提粪便DNA,进行宏基因组测序分析。结果:GG组ALT、UREA、CK、CKMB含量显著升高(P<0.05)。病理学观察显示,GG组肝细胞和肾小管上皮细胞有明显水肿,GG、GZ组心肌纤维排列紊乱,胞质疏松淡染,部分细胞水肿。菌群丰度分析结果显示,嘎日迪-5使菌群组成发生一定变化,发现了35个明显差异菌种。关联性分析显示,差异菌种参与血清UREA、CK、CKMB、ALT、CREP、ALP因子的调控。KEGG富集分析显示,GG组主要涉及蛋白质输出、肽聚糖生物合成、牛磺酸和低牛磺酸代谢等通路。结论:嘎日迪-5具有一定的亚急性毒性;初步认为阿利斯佩斯菌属、Desulfovibrio fairfieldensis的显著富集是嘎日迪-5产生心脏毒性和肝肾毒性的主要机制之一;其亚急性毒性机制与蛋白质输出通路相关。