新型褪黑素1型和2型受体激动及5-羟色胺2C受体拮抗剂GW117抗抑郁、抗焦虑作用及机制

目的评价具有褪黑素1型和2型(MT1/MT2)受体激动及5-羟色胺2C(5-HT2C)受体拮抗作用的新型化合物GW117的抗焦虑和抗抑郁作用,并探究其可能机制。方法ICR小鼠在测定蔗糖偏嗜率基线后,按照蔗糖偏嗜率均衡分为正常对照组、模型组、模型+阳性药阿戈美拉汀(Ago,20和40 mg·kg^(-1))组、模型+GW117(5,10,20和40 mg·kg^(-1))组。正常对照组常规饲养,其余组进行5周慢性不可预知性温和刺激(CUMS)建立CUMS模型。造模5周后开始给药,各组连续ig给药6周后,采用蔗糖偏嗜、强迫游泳、悬尾、高架十字迷宫和新奇抑制摄食实验评价GW117的抗焦虑和抗抑郁行为效应;采用免疫荧光染色法检测小鼠海马齿状回新生神经元密度;高效液相色谱-电化学检测法检测海马组织中神经递质5-HT、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的含量。结果与正常对照组比较,模型组小鼠在蔗糖偏嗜实验中蔗糖偏嗜率显著降低(P<0.01),强迫游泳实验和悬尾实验中不动时间显著延长(P<0.05,P<0.01),新奇抑制摄食实验中摄食潜伏期显著延长(P<0.01),高架十字迷宫实验中进入开臂时间(OT)百分比和进入开臂次数(OE)百分比显著减少(P<0.01);海马齿状回新生神经元密度和海马组织DA含量显著减少(P<0.05)。与模型组比较,模型+Ago 40 mg·kg^(-1)组和模型+GW117(20和40 mg·kg^(-1))组小鼠蔗糖偏嗜率显著升高(P<0.05,P<0.01);模型+Ago(20和40 mg·kg^(-1))组和模型+GW117(5,10,20和40 mg·kg^(-1))组小鼠强迫游泳不动时间显著缩短(P<0.01);模型+Ago 40 mg·kg^(-1)组和模型+GW117(10,20和40 mg·kg^(-1))组悬尾不动时间和摄食潜伏期显著缩短(P<0.05,P<0.01);模型+Ago 40 mg·kg^(-1)组和模型+GW117(20和40 mg·kg^(-1))组小鼠OE百分比显著增加(P<0.01),模型+Ago 40 mg·kg^(-1)组和模型+GW117(20和40 mg·kg^(-1))组小鼠OT百分比显著增加(P<0.05,P<0.01);模型+Ago(20和40 mg·kg^(-1))组和模型+GW117(10,20和40 mg·kg^(-1))组海马齿状回新生神经元密度显著增加(P<0.05,P<0.01);模型+Ago(20和40 mg·kg^(-1))组和模型+GW117(5,10和20 mg·kg^(-1))组小鼠海马组织5-HT含量显著增加(P<0.05,P<0.01)。结论GW117具有抗焦虑和抗抑郁作用,其作用机制可能与增加CUMS模型小鼠海马齿状回新生神经元数量和升高海马5-HT含量有关。