Polo样激酶1抑制剂在奥希替尼耐药的非小细胞肺癌细胞中的作用

目的:研究Polo样激酶1(PLK1)抑制剂在奥希替尼耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中的作用及其合用奥希替尼的抗肿瘤效果。方法:利用药物浓度递增法构建对奥希替尼耐药的NCI-H1975细胞模型;在耐药细胞上合用肿瘤经典通路抑制剂库化合物与奥希替尼,筛选与奥希替尼存在协同作用的化合物;利用基因集富集分析考察奥希替尼耐药通路;利用磺酰罗丹明B染色法考察PLK1抑制剂对奥希替尼耐药细胞的抑制作用及其合用奥希替尼的抗肿瘤作用。结果:成功建立奥希替尼耐药细胞模型(耐药指数=43.45)。PLK1抑制剂GSK 461364和BI 2536与奥希替尼存在协同作用,与敏感细胞比较,奥希替尼耐药细胞中PLK1调控通路和细胞周期通路显著激活,且在接受奥希替尼治疗的表皮生长因子受体突变NSCLC患者队列中,PLK1信使RNA水平与患者的无进展生存期呈负相关(R=-0.62,P<0.05),证实NSCLC细胞中PLK1过度激活可能导致细胞对奥希替尼耐药。进一步体外实验发现,PLK1抑制剂伏拉塞替和GSK 461364对奥希替尼耐药细胞的半抑制浓度小于敏感细胞,相较于单用奥希替尼,PLK1抑制剂与奥希替尼合用可显著增强对耐药细胞的增殖抑制作用。结论:PLK1抑制剂与奥希替尼合用对奥希替尼耐药的NSCLC细胞的抑制作用更强,有可能用于奥希替尼耐药患者的干预和治疗。

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