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硝唑尼特改善西方饮食诱导的ApoE^(-/-)小鼠脂肪肝作用的代谢组学研究
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作者 朱胡太龙 程晓范 +4 位作者 郭欣 常乐 赵银娣 吴尚泽 董德利 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第9期2529-2538,共10页
硝唑尼特(nitazoxanide)是一种临床抗原虫药物,本课题组前期研究发现口服途径给予硝唑尼特可改善西方饮食(Westerndiet,WD)诱导的ApoE小鼠肝脏脂肪样变,尚待深入阐明其机制。本文通过非靶向代谢组学研究硝唑尼特对西方饮食诱导的ApoE^(-... 硝唑尼特(nitazoxanide)是一种临床抗原虫药物,本课题组前期研究发现口服途径给予硝唑尼特可改善西方饮食(Westerndiet,WD)诱导的ApoE小鼠肝脏脂肪样变,尚待深入阐明其机制。本文通过非靶向代谢组学研究硝唑尼特对西方饮食诱导的ApoE^(-/-)小鼠肝脏代谢谱的影响,进而通过细胞水平实验研究其潜在机制。采用UPLC-MS联用法对小鼠的肝脏组织代谢物进行非靶向代谢组学研究;筛选差异代谢物,并对差异代谢物进行富集分析和通路分析;采用硝唑尼特的体内代谢产物替唑尼特处理肝细胞,在代谢组学发现的基础上研究硝唑尼特改善肝脏脂代谢异常的潜在机制。硝唑尼特改善西方饮食诱导的ApoE^(-/-)小鼠肝脏代谢紊乱,主要通过调控甘油磷脂代谢、D-谷氨酰胺和谷氨酸代谢、谷胱甘肽代谢和精氨酸生物合成。硝唑尼特的体内活性代谢产物替唑尼特(tizoxanide)增加HepG2细胞谷胱甘肽(glutathione,GSH)含量并促进谷氨酸半胱氨酸连接酶(glutamate-cysteine ligasecatalytic subunit,Gcl-c)和谷胱甘肽还原酶(glutathionereductase,Gsr)的mRNA表达;增加肝细胞胱硫醚β合酶(cystathionineβ-synthase,CBS)和磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶(phosphatidylethanolamineN-methyltransferase,PEMT)蛋白水平,抑制游离脂肪酸(free fattyacid,FFA)诱导的肝细胞脂质蓄积;替唑尼特可增加FFA刺激下HepG2细胞及小鼠原代肝细胞中S-腺苷同型半胱氨酸水解酶(S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase,SAHH)蛋白表达;替唑尼特提高HepG2细胞N-乙酰谷氨酸合酶(N-acetylglutamate synthase,Nags)和氨基甲酰磷酸合成酶1(carbamoylphosphate synthetase1,Cps1)mRNA表达水平。综上所述,硝唑尼特改善西方饮食诱导的ApoE^(-/-)小鼠肝脏脂肪样变的潜在机制包括增加CBS表达、提高肝细胞内谷胱甘肽含量,增加肝细胞PEMT蛋白水平,增加肝细胞Nags和Cps1的表达。 展开更多
关键词 硝唑尼特 替唑尼特 非酒精性脂肪肝 代谢组学 谷胱甘肽
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STAT3信号在炎症性肠病及结肠炎相关结直肠癌发生发展中的作用和相关药物研究进展 被引量:15
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作者 程晓范 朱胡太龙 +3 位作者 刘灵 罗靖 孙志洁 董德利 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第8期2253-2261,共9页
信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是维持细胞增殖和存活的重要因子,可被多种细胞因子激活进而介导免疫和炎症反应以应对损伤。炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢... 信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是维持细胞增殖和存活的重要因子,可被多种细胞因子激活进而介导免疫和炎症反应以应对损伤。炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性肠道炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn's disease,CD)两种形式。在IBD肠组织中STAT3被多种促炎细胞因子异常激活,破坏肠道屏障完整性、过度激活肠道中固有免疫和Th17细胞介导的免疫应答,导致IBD肠道长期处于炎症状态,最终引起肠道纤维化、肠腔狭窄等并发症。除对免疫反应的调节外,STAT3也通过促进纤维化相关基因转录参与IBD肠道纤维化。结肠炎相关结肠癌(colitis-associated cancer,CAC)是结直肠癌中特别具有侵袭性的亚型,与长期慢性炎症引起的IBD相关。STAT3与CAC的发生发展也密切相关,STAT3在肿瘤中过度激活,抑制肿瘤中免疫细胞的肿瘤杀伤活性,并促进癌细胞增殖、血管生成及肿瘤的侵袭和迁移。本文综述STAT3信号在炎症性肠病及结肠炎相关结直肠癌发生发展中的作用及以STAT3信号为靶点的药物研发最新进展。 展开更多
关键词 信号转导和转录激活因子3 溃疡性结肠炎 克罗恩病 炎症性肠病 结肠癌 肠道屏障 免疫 炎症
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