Nucleozin二聚体衍生物的设计与合成

甲型流感病毒通过重组和产生耐药突变体在世界范围内引起流行病的大范围传播,开发新型抗病毒药物迫在眉睫。设计合成以苯环为连接桥的Nucleozin二聚体衍生物,以对苯二甲醛为原料,经盐酸羟胺加成、再经NCS氯取代,加成关环,最后在强碱下水解得到目标化合物,并通过1H NMR对目标产物和中间体的结构进行了表征。所得目标化合物的生物活性和细胞毒性测试将在后续实验中进行。

Nucleozin衍生物的设计和合成

Nucleozin是通过计算机高通量筛选设计合成的一类全新的具有非常优秀生物活性的抗流感病毒药物,从药理学数据分析,相较其他类型的抗流感病毒药物,Nucleozin具有巨大的开发潜力。Nucleozin的化学结构比较复杂,能够改造的地方很多。在已有文献报道的基础上,本课题以Nucleozin为先导化合物,针对其结构特点利用生物电子等排原理对其进行结构修饰改造,一共设计合成了两类共3个Nucleozin衍生物,为后续的体外活性测试和构效关系研究奠定基础。

利伐沙班的合成工艺改进

寻求工业化生产利伐沙班原料药的合成方法,以4-(4-氨基苯基)-3-吗茚酮和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺为起始原料,经开环反应、与N,N-二羰基咪唑加成、在甲胺水溶液中胺解、最后与5-氯-2-酰氯噻吩加成得到利伐沙班粗品;后经冰乙酸一水重结晶、微粉化得到目标化合物。该路线操作简单,条件温和,生产成本低,适合工业化大规模生产。

熊去氧胆酸关键中间体的合成工艺研究

优化熊去氧胆酸中间体的合成工艺,提高反应收率,摸索反应条件及重结晶等,总收率达到43.0%。目标化合物结构经熔点、1HNMR谱、13CNMR谱和MS得到确证。改进后的合成工艺切实可行,适合工业化生产。

盐酸西替利嗪的合成工艺优化

目的:对盐酸西替利嗪的合成工艺进行改进。方法:4-氯二苯甲胺与N,N-双(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)-对甲苯磺酰胺加成得到1-[(4-氯苯基)苯甲基]-4-(4-甲基苯基)-磺酰基哌嗪,收率90.7%;再经氢溴酸乙酸溶液脱保护,得到1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪,提高了本步反应的温度并缩短了反应时间;与2-(2-氯乙氧基)乙酰胺氮烷基化,将以正丁醇代替二甲苯做溶剂,降低反应温度以减少杂质产生。最后经水解、成盐即得目标产物。结果:目标产物纯度99.9%,总收率40.6%,已公斤级放大。结论:优化后的工艺反应温和,操作简便,适合商业化生产。

UPLC-MS/MS法测定富马酸丙酚替诺福韦及其片剂中基因毒性杂质9-丙烯基腺嘌呤

目的建立UPLC-MS/MS法对富马酸丙酚替诺福韦原料药及其片剂中基因毒性杂质9-丙烯基腺嘌呤进行定量测定。方法选用ZORBAX Eclipse Plus C_(18)色谱柱(2.1 mm×50 mm,1.8μm),以0.1%甲酸水溶液为流动相A,乙腈为流动相B,梯度洗脱〔0 min(95%A-5%B)→3 min(40%A-60%B)→3.5 min(40%A-60%B)→3.6 min(95%A-5%B)→5 min(95%A-5%B)〕,流速为0.4 mL·min^(-1),进样量为2μL。ESI正离子化MRM模式下对9-丙烯基腺嘌呤进行检测,定量离子对为176.1→136.0,定性离子对为176.1→119.0。结果检测限为0.06ppm,定量限为0.13ppm;浓度在0.061~317.14ng·mL^(-1)范围内,线性方程为y=3156.2x+21549,r=0.9971;精密度试验杂质峰面积RSD为1.2%(n=6);重复性试验富马酸丙酚替诺福韦和富马酸丙酚替诺福韦片中杂质含量RSD分别为1.9%和2.1%(n=6);稳定性试验表明供试品溶液和对照品溶液在室温下至少28 h内稳定;耐用性试验富马酸丙酚替诺福韦和富马酸丙酚替诺福韦片中杂质含量绝对差值均小于5 ppm;富马酸丙酚替诺福韦和富马酸丙酚替诺福韦片中平均回收率分别为95.5%和91.0%,RSD分别为5.4%和4.5%(n=9)。结论该法操作简便,重复性好,结果准确可靠,可用于富马酸丙酚替诺福韦原料药及其片剂中9-丙烯基腺嘌呤的测定,为其质量控制提供参考。

拉米夫定杂质谱分析及降解机理研究

目的:对比研究自研制剂与原研制剂的杂质谱和杂质水平,分析研究拉米夫定降解机理。方法:采用HPLC考察原研和自研制剂的有关物质,进行强制降解实验,分析杂质降解途径,利用LC-MS/MS分析杂质降解机理。结果:原研制剂检出的主要杂质为杂质Ⅰ、杂质Ⅱ,自研制主要检测到杂质Ⅱ。自研制剂在高温、酸破坏条件下较稳定,碱破坏条件主要降解产生胞嘧啶和杂质Ⅲ,光照条件主要降解产生胞嘧啶,氧化破坏条件下生成的杂质未能归属到中国药典(ChP 2015)中收载的5种杂质中,通过质谱确定分子量,推测可能为拉米夫定亚砜。原研制剂主要降解途径及产生的杂质与自制制剂基本一致。结论:由于国产原料药和进口原料药的差异,拉米夫定自研制剂与原研制剂杂质谱不完全一致,自研制剂的杂质水平低于原研制剂。拉米夫定主要降解途径为C-N糖苷键水解、胞嘧啶环脱氨基反应、氧硫环部分的单氧化反应。

SGLT2抑制剂Canagliflozin——Ⅱ型糖尿病治疗的新药

钠依赖的葡萄糖转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT2)是一种低亲和力、高容量的转运体,主要分布在肾脏近曲小管S1部位,负责肾脏中约90%葡萄糖的重吸收。因此,抑制SGLT2,阻止近曲小管对葡萄糖的重吸收,通过增加尿糖的排出来降低血糖已经成为糖尿病治疗的一种新的策略。文章简述了目前处于临床阶段的SGLT2抑制剂,重点阐述了第1个被FDA批准的SGLT2抑制剂——Canagliflozin,包括它的合成、药动学、药效学、临床研究及不良反应等。