用于肿瘤免疫治疗的CD73小分子抑制剂研究进展

高浓度的腺苷可通过抑制肿瘤免疫反应和刺激肿瘤血管生成来促进肿瘤生长,在免疫逃逸和肿瘤进展中发挥重要作用。大量的腺苷由外切核苷酸酶CD73产生,因此通过抑制CD73的活性来调控腺苷水平可能是未来肿瘤免疫治疗的一种很有前途的治疗策略。截至目前,对CD73抑制剂的研究仍处于早期阶段,尚无CD73小分子抑制剂被批准上市。本文简要综述目前报道的CD73小分子抑制剂在其抑制作用和结构设计等方面的研究现状,并对CD73小分子抑制剂未来的研究方向进行展望,以期为靶向CD73的创新小分子药物研发提供参考。

基于药物化学课程内容的新药研发前沿案例构建——循环系统药物章节案例教学举例

药物化学是药学本科专业基础课程,也是创新药物研究的重要基石。如何提高药物化学教学内容的时效性、创新性和高阶性,以满足新时代药学创新人才培养的需求,是值得深入思考与探索的问题。本文以循环系统药物章节教学内容为基础,构建了学科前沿、学科交叉和课程思政三个方面的课程案例,期望能为药物化学相关专业教学提供新素材和新思考。

采用药效团模型和分子对接方法筛选新型的组蛋白甲基转移酶G9a抑制剂

目的利用药效团模型和分子对接方法对商业化合物库ChemDiv中的G9afocused-libraries进行筛选,希望发现新骨架结构的G9a抑制剂。方法首先,使用Discovery studio 3.1软件分别构建基于配体的药效团模型和基于配体-受体复合物的药效团模型,并根据构建的2个模型再重新定义2个新的药效团模型。然后,构建测试集并测试药效团模型的预测能力。最后,选取最优药效团模型对G9afocused-libraries进行筛选,对筛选出的化合物使用CDOCKER分子对接进行分析与评价。结果测试结果显示,所构建的药效团模型具有一定的预测能力,通过该药效团筛选得到了2个结构新颖的潜在的G9a抑制剂。结论所构建的药效团模型具有一定的可靠性,虚拟筛选发现的G9a抑制剂还需进一步的实验证明。

计算机辅助金属酶靶向药物发现的研究进展

金属酶是指含功能必需和(或)结构必需金属离子的酶的统称,广泛参与关键生理和病理过程,是非常重要的药物作用靶标群。金属结合位点的电子和几何结构具有复杂性、多变性和动态性等特点,使得计算机辅助药物设计存在挑战性。本文综述金属结合药效团,基于结构的药物设计,人工智能等策略应用于金属酶靶向药物发现的研究进展、优势和面临挑战,期望能为金属酶靶向创新药物研发提供借鉴和思考。

深度学习辅助药物发现的研究进展

深度学习技术近年来取得了重大突破,被应用于医学、药学等多个领域。聚焦深度学习在创新药物发现中的发展和应用,对深度学习被用于蛋白结构预测、药物靶标预测、药物-靶标相互作用预测、药物合成路线设计、从头药物分子设计以及药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)预测等代表性案例进行详细综述,同时总结了现有方法面临的问题和可能的解决思路,以期为深度学习辅助药物发现相关方法的发展和应用提供借鉴与思考。

靶向金属酶的金属结合药效基团研究进展

金属酶广泛存在于各种生物体,与人类疾病发生发展密切相关,是一大类重要的药物作用靶标。尽管已有若干靶向金属酶抑制剂批准用于临床,但大多数金属酶还缺乏特异性药物分子或尚未开发,靶向金属酶的创新药物研究仍然是目前重要研究领域之一。鉴于金属酶活性位点含金属离子的特殊性,金属酶抑制剂通常包含与活性位点金属离子形成配位的金属结合药效基团(MBP)。通过对挖掘的MBP数据进行归类总结,列举部分经典与少见的MBP类型,并分析异羟肟酸类、巯基类、咪唑类、儿茶酚类和吡啶类MBP对金属酶的选择性和杂泛性,期望能为靶向金属酶的创新药物研究提供线索和借鉴。

新型吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂的合成及活性研究

目的设计合成2类1H-吲唑类新化合物,并测试其吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制活性。方法以肿瘤免疫关键调控蛋白IDO1作为靶标,依据IDO1活性位点的关键药效团特征,利用合理药物设计方法,以前期研究获得的高活性化合物作为先导化合物,设计合成了2类1H-吲唑类衍生物,并测试其体外IDO1酶抑制活性。采用分子对接软件DOCK6进行分子对接模拟并分析化合物的构效关系。结果与结论合成了5个1H-吲唑类衍生物,均表现出不同程度的IDO1抑制活性,其中化合物2a和3b的抑制活性较好,在100μmol·L^(-1)时的抑制率均为69%。构效关系和分子对接研究显示,4位连接基团的结构对化合物活性影响很大,1H-吲唑类化合物还有很大结构优化空间,极具开发潜力,可为靶向IDO1的肿瘤免疫治疗提供候选化合物。