零期临床助力中国原创药研发新范式迭代

新药研发是一项耗时长且风险高的系统工程,需要投入大量资源。由于药物的安全性很难预料,药物开发失败花费的75%左右都在早期临床阶段。零期临床研究主要通过“微剂量”研究快速获得人体药代动力学及药效学等重要信息,为后期的药物临床试验节约资源,提高成功率。但在我国零期临床研究尚处于起步阶段,没有相应的法规和指导原则,缺乏合理的研究设计和专业的研究人员。本文就创新药物零期临床研究的内涵、目前存在的问题及解决策略与如何在中国有效开展零期临床等作一概述,以期为我国的原创药研发提供新范式参考。

乳腺专用PET在乳腺癌中的临床应用进展

乳腺癌是目前世界范围内发病率最高的肿瘤,早发现、早诊断对于乳腺癌患者的治疗及预后具有重要意义。乳腺专用PET(dedicated breast PET,dbPET)是一种新兴的分子成像设备,在临床实践中用于乳腺癌的检测和肿瘤生物学的评估,具有比传统影像学手段更高的空间分辨率,可以识别乳房内放射性示踪剂摄取的详细形态学模式。鉴于国内外对dbPET的综合性分析较少,文章从dbPET在乳腺癌的筛查、诊断、摄取模式、新辅助化疗后评估及PET显像剂等方面的应用进行综述。

SPECT和PET评估冬眠心肌联合心脏磁共振成像测定左心室室壁厚度对缺血性心肌病患者预后的预测价值

目的:探讨门控^(99)Tc^(m)-甲氧基异丁基异腈(MIBI)单光子发射计算机断层成像(SPECT)和^(18)F-脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层成像(PET)评估冬眠心肌联合心脏磁共振成像(CMR)测定左心室室壁厚度对缺血性心肌病患者预后的预测价值。方法:回顾性纳入2017年1月至2020年8月于首都医科大学附属北京安贞医院在2周内行门控SPECT、门控PET和CMR检查且诊断为缺血性心肌病的患者75例。图像分析采用17节段法和5分法来评估心肌对显像剂的摄取情况(0分为正常,1分为轻度减低,2分为中度减低,3分为重度减低,4分为缺损),分别获得心肌灌注和心肌代谢异常的总积分,计算二者差值,灌注异常分-代谢异常分≥1分,即心肌灌注-代谢“不匹配”,定义为冬眠心肌。CMR测定的左心室舒张末期室壁厚度<4 mm的心肌节段定义为极薄心肌。根据冬眠心肌范围(冬眠心肌节段占左心室面积的百分比)和极薄心肌节段数,将患者分为四组:A组(冬眠心肌范围≤10%、极薄心肌节段数<2个)、B组(冬眠心肌范围≤10%、极薄心肌节段数≥2个)、C组(冬眠心肌范围>10%、极薄心肌节段数<2个)、D组(冬眠心肌范围>10%、极薄心肌节段数≥2个)。随访终点为全因死亡。采用Cox单因素和多因素模型分析全因死亡的独立危险因素,通过Kaplan-Meier法获得生存曲线,用log-rank检验比较生存率差异。结果:75例患者的平均年龄为(57±10)岁,男性69例(92.0%)。根据冬眠心肌范围和极薄心肌节段数区分,A组、B组、C组、D组分别有13例(17.3%)、14例(18.7%)、21例(28.0%)、27例(36.0%)。中位随访31.0(22.9,37.1)个月,11例(14.7%)患者死亡,A组、B组、C组、D组的累积生存率分别为(100±0)%、(100±0)%、(84.0±8.6)%、(63.5±12.2)%,组间差异有统计学意义(log-rankχ^(2)=9.788,P=0.02)。多因素Cox回归分析显示,冬眠心肌范围联合极薄心肌节段数是预测全因死亡的独立危险因素(HR=3.578,95%CI:1.236~10.356,P=0.019)。结论:SPECT和PET评估冬眠心肌联合CMR测定左心室室壁厚度可改善对缺血性心肌病患者的危险分层。

PET/CT在食管癌中的应用进展

食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤,多数患者发现时已处于疾病中晚期。对食管癌的早期诊断、疗效评估是优化治疗策略及改善预后的关键。正电子发射型计算机断层显像/计算机体层成像(positron emission computed tomography/computed tomography,PET/CT)是一种集分子显像功能与解剖结构成像于一体的影像学检查方法,在肿瘤的诊疗过程中显示出重要价值。本文主要探讨PET/CT在食管癌诊断分期、疗效评估、预后预测及放疗计划制定等方面的应用及进展。

PET/MR成像在帕金森病中的应用

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一个发病机制复杂、临床表现多变的神经系统退行性疾病,目前该病的早期诊断、发病机制的研究等仍存在不少挑战。近年来,正电子发射断层扫描-磁共振(positron emission tomography-magnetic resonance,PET/MR)逐渐发展,它能够将不同生理和代谢信息数据在时间和空间上进行精确配准,真正实现多模态成像,从而为PD从分子水平到临床的研究提供更加丰富的影像学依据。

肺肉瘤样癌22例的CT表现特征

目的:探讨肺肉瘤样癌的CT影像特点及其诊断价值。方法:回顾性分析22例肺肉瘤样癌的临床资料和CT影像特点。结果:22例肺肉瘤样癌中,周围型19例(86.3%),中央型3例(13.7%);均表现为肺内肿块或结节,密度大部分不均匀,1例(4.5%)钙化,5例(22.7%)空洞。17例(77.3%)呈类圆形,3例(13.7%)呈楔形,1例(4.5%)呈葫芦状,1例(4.5%)呈条状。19例(86.3%)有分叶,7例(31.8%)有毛刺,3例(13.7%)有胸膜凹陷征。3例(13.7%)支气管狭窄伴阻塞性肺不张,1例(4.5%)纵隔大血管被侵犯,12例(54.5%)侵犯邻近胸膜或胸壁,15例(68.1%)肺门淋巴结增大,14例(63.6%)纵隔淋巴结增大。转移到同侧肺2例(9.1%%),骨1例(4.5%)。结论:肺肉瘤样癌以周围型为主,肿块较大,密度不均匀,易侵犯邻近胸膜或胸壁,伴肺门、纵隔淋巴结转移。

软组织脓肿MRI、超声表现与病理对照研究

目的 研究软组织脓肿的MRI和超声表现及其病理学基础 ,并评价它们对软组织脓肿的诊断价值。材料与方法 14只兔肌肉内注入松节油后即刻、1、3、5、7、10、14、19、2 7、36d随机抽取 4只兔行MRI和超声检查后再抽取其中 1只行病理检查。结果 即刻T1WI表现为片状模糊稍低信号 ,T2 WI为高信号 ,超声示少量液性暗区 ;10dT1WI为高信号环 ,内为稍低信号 ,T2 WI为低信号环 ,超声示类圆形低回声区 ;10～ 36dMRI显示环增厚 ,境界变清 ,环内信号T1WI增高 ,T2 WI 7～ 10d最高 ,以后减低 ,超声示不均质稍低回声。病理表现为水肿、炎性细胞浸润、组织坏死、脓肿形成。结论 超声检查经济、方便 ,是诊断软组织脓肿的首选方法 ,而MRI更能反映软组织脓肿的病理特征及病变范围 ,是显示软组织脓肿的最佳方法。

肺黏膜相关性淋巴瘤^(18)F-FDG PET/CT显像表现(附3例报告)

目的:探讨肺黏膜相关性淋巴瘤(MALT淋巴瘤)的18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT显像特点及其诊断价值。方法:回顾性分析3例经病理证实的肺MALT淋巴瘤的临床资料和PET/CT影像特点。结果:胸部CT表现为单发或多发实变影、肿块影、磨玻璃样影,内可有达肺外带的支气管充气征;少数可合并胸腔积液、胸膜不规则结节样增厚,可伴有淋巴结增大。3例病灶18F-FDG代谢增高。结论:肺MALT淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤一独特亚型,影像学表现为边缘模糊的肿块或实变影,内可有达肺外带的支气管充气征,FDGPET代谢增高,确诊主要依靠病理组织学和免疫组化。

实验性兔软组织脓肿不同病期的磁共振成像和超声表现

目的:探讨磁共振成像(MRI)和超声诊断软组织感染的价值。方法:14只兔子肌内注入松节油后即刻、1、3、5、7、10、14、19、27、36天分别选4只兔子行MRI和超声检查。结果:即刻T1WI表现为片状模糊稍低信号,T2WI为高信号,超声示少量液性暗区;10天T1WI为高信号环,内为稍低信号,T2WI为低信号环,超声示类圆形低回声区;10～36天MRI上环增厚,境界变清,环内信号T1WI增高,T2WI 7～10天最高,以后减低,超声示不均质稍低回声。结论:软组织感染首选影像学检查是超声检查,其次是MRI,其中T2WI和质子像优于T1WI。

肺泡微石症的CT表现(附3例报告)

目的探讨肺泡微石症(PAM)的CT特征。方法肺泡微石症3例,全部行常规CT,其中2例再行HRCT。回顾性分析其临床特征与CT表现。结果 CT特征性表现为:可明确双肺弥漫分布的微结节的钙化密度,以中下肺野的后胸膜、纵隔胸膜下及支气管血管束周围最密集,可形成“白描征”和“火焰征”。伴有不同程度的纤维化。HRCT则可进一步显示肺野毛玻璃样改变,小叶中心分布的微结节,小叶间隔及支气管血管束的钙化密度与增厚。结论肺泡微石症的CT表现具有特征性,结合临床特征可提示该病的诊断。

软组织感染不同时相磁共振病理研究

目的 探讨软组织感染MRI信号特点及其与病理间关系。 方法 14只兔子肌肉注入松节油后即刻、1、3、5、7、10、14、19、27、36d分别选4只行MRI成像,每次在4只中选1只行病理检查。 结果 即刻T1WI为片状模糊低信号,T2WI高信号;10dT1WI为高信号环,T2WI为低信号环;10-36d境界变清,环增厚,环内T1WI低信号,以后逐渐增高,T2WI信号7-10d最高,以后减低。病理主要为水肿、炎性细胞浸润、组织坏死、脓肿形成。 结论 MRI是诊断软组织感染最好影像学检查方法之一。

直径小于3cm的孤立性局灶性机化性肺炎CT征象分析

目的分析直径小于3cm的孤立性局灶性机化性肺炎(FOP)的CT表现,以期提高与周围型小肺癌(SPLC)的鉴别诊断水平。方法回顾性分析26例手术病理证实的直径小于3cm的孤立性FOP的CT征象。结果24例紧贴或邻近胸膜,其中17例位于各胸膜交界区。病灶呈类圆形12例,不规则形9例,三角和多角形5例。病灶边缘呈向心性弓形凹陷12例,其形态均为不规则形和三角、多角形;粗长毛刺征9例,其中7例病灶形态呈不规则形和三角、多角形;细短毛刺征5例,病灶形态均呈类圆形;分叶征4例,3例病灶为类圆形;另外出现血管纠集征9例,棘状突起征4例,支气管空气征6例,空洞征2例,空泡征3例,病灶内液化5例;病灶明显强化率为60%。病灶在不同层面的表现显著不同14例,其形态均呈不规则形和三角、多角形。结论直径小于3cm的孤立性FOP与胸膜关系密切,形态呈不规则形和三角、多角形的常与SPLC鉴别不难,而呈类圆形的常与SPLC鉴别困难。

综合影像学、组织学和免疫组织化学特点诊断肺MALT淋巴瘤

背景与目的:肺的黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT淋巴瘤)是原发性肺恶性肿瘤中的少见类型,但在全身各部位所有的MALT淋巴瘤中,肺MALT淋巴瘤并不罕见。由于肺MALT淋巴瘤的临床表现和影像学特点不典型,常与炎症或肺上皮性恶性肿瘤不易鉴别。本研究综合肺MALT淋巴瘤的影像学、大体形态、组织学和免疫组织化学特点,帮助对肺MALT淋巴瘤的认识和诊断。方法:收集15例肺MALT淋巴瘤,根据大体形态和HE图像其组织学特点;并回顾各病例的胸片或(和)CT资料,收集特异性表现;免疫组织化学EnVision法评价BCL10蛋白的表达。结果:在组织学图像上,肺MALT淋巴瘤具有与胃MALT淋巴瘤类似的细胞学特点,但也有肺组织特异性的诊断图像;BCL10免疫组化显示61.5%(8/13)的病例具有核染色;影像学分析显示肺MALT的图像可分为两型:炎症型和肿块型。炎症型表现为单发或多发或弥漫性斑片状模糊影、毛玻璃样影和实变影,内可有支气管充气征;肿块型表现为单发或多发结节或肿块,周围型多见,呈类圆形,边界清楚或模糊,可有分叶及毛刺。结论:肺MALT淋巴瘤有相对特异性的病理形态学特点,BCL10免疫组化能辅助MALT淋巴瘤的诊断,影像特点可能对手术、治疗反应和复发等有作用,但临床病理的关键是与肺"炎性假瘤"及其他非特异性炎症的鉴别诊断。

化疗后PET/CT在弥漫大B细胞淋巴瘤疗效评价中的价值

目的:探讨化疗后PET/CT显像在弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)疗效评价中的价值。方法:收集2005年9月至2012年1月73例DLBCL患者化疗前和化疗6-8周期后行18F-FDG PET/CT的显像检查资料并比较这些患者化疗前后2次PET/CT检查的结果,将患者分为完全缓解组、部分缓解组及未缓解组。应用无进展生存(progression-free survival,PFS)率及总体生存(overall survival,OS)率作为指标,评价化疗后PET/CT对疗效评价能力。结果:化疗后PET/CT结果显示,完全缓解组、部分缓解组及未缓解组患者的2年PFS率及3年OS率分别为82%(41/50)和88%(44/50)、45.5%(5/11)和54.5%(6/11)、8.3%(1/12)和8.3%(1/12),3组间差异均非常显著(均P<0.01)。完全缓解组、部分缓解组的2年PFS率及3年OS率均显著高于未缓解组(均P<0.05);完全缓解组与部分缓解组的2年PFS率及3年OS率比较,差异显著,也具有统计学意义(均P<0.05)。结论:化疗后应用PET/CT显像技术能够准确的评价DLBCL患者的化疗疗效及预后。

^(18)F-FDG PET/CT对B细胞淋巴瘤相关噬血细胞综合征患者的临床价值

目的:探讨^(18)F-FDG PET/CT在B细胞淋巴瘤相关噬血细胞综合征的临床应用价值。方法:回顾性分析23例确诊的B细胞淋巴瘤相关噬血细胞综合征患者的临床特点、实验室指标及^(18)F-FDG PET/CT显像资料。对pET参数与各实验室指标的相关性采用Spearman检验,对影响生存的不同因素采用Kaplan-Meier法分析。结果:23例患者于化疗前均行^(18)F-FDG PET/CT检查,脾脏的^(18)F-FDG摄取只与中性粒细胞计数及血红蛋白含量具有相关性(r=0.588,P=0.035;r=0.699,P=0.008),而骨髓的^(18)F-FDG摄取仅与中性粒细胞计数具有相关性(r=0.691,P=0.009);在所有的临床特点、实验室指标及^(18)F-FDGPET/CT检查参数中,只有PET参数是影响B细胞淋巴瘤相关噬血细胞综合征预后的不良因素。6例患者于化疗6周期后行第2次^(18)F-FDG PET/CT检查,化疗后PET/CT结果阴性患者5例,无1例死亡;化疗后PET/CT检测结果阳性患者1例,治疗无效死亡。结论:化疗前^(18)F-FDG PET/CT检测能够预测B细胞淋巴瘤相关噬血细胞综合征的预后,化疗后PET/CT检测结果阴性预示患者有较好的预后。

^(18)F-FDG PET/CT显像诊断肺癌的价值

目的:探讨18F-FDG PET/CT显像诊断肺癌的价值。方法:对2006年10月～2009年1月经病理证实的115例肺癌和53例肺良性病变的PET/CT显像进行回顾性分析。分别观察肺部病灶的CT形态及PET显像的FDG最大标准摄取值(SUVmax);结合临床、病理诊断及治疗资料,分析PET、CT、PET/CT对肺癌原发灶及转移灶诊断的灵敏度、特异性及准确性。结果:CT对168例肺部病变患者诊断的灵敏度、特异性和准确性分别为73.9%(85/115)、73.6%(39/53)、73.8%(124/168);PET分别为82.6%(95/115)、62.3%(33/53)、76.2%(128/168);PET/CT分别为90.4%(104/115)、81.1%(43/53)、87.5%(147/168)。55例行肺癌根治术患者中纵隔、肺门淋巴结转移31例,PET诊断肺癌纵隔、肺门淋巴结转移的灵敏度、特异性及准确性分别为70.9%、95.8%、81.8%;CT分别为41.9%、87.5%、65.5%;PET/CT分别为90.3%、95.8%、92.7%。肺癌远处转移41例,PET/CT发现105处骨转移,单纯CT只发现25处。结论:PET/CT对肺癌原发灶及转移灶较单纯PET、单纯CT的诊断灵敏度、特异性及准确性高,在肺癌的诊断和分期中具有较高的应用价值。

治疗前^(18)F-FDG PET/CT在成人伯基特淋巴瘤诊断、分期及预后评价中的应用

目的:探讨治疗前^(18)F-FDG PET/CT在成人伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma,BL)的病灶检测、临床分期及预后评价中的价值。方法:回顾性分析2008年12月至2015年2在我院经病理确诊的18例成人BL患者的临床资料及治疗前^(18)F-FDG PET/CT显像资料,观察病灶的分布特点,测量病灶的最大标准摄取值(SUV_(max))及受累淋巴结的最大径。采用单因素方差分析对各组SUV_(max)进行比较;淋巴结大小与SUV_(max)的相关性采用Spearman相关性检验;采用Kaplan-Meier法对患者的预后进行生存分析。结果:18例患者治疗前^(18)F-FDG PET/CT显像均阳性,均可见淋巴结侵犯,其中最常累及的部位为腹腔淋巴结(9例,50%);结外软组织侵犯8例,胃肠道最常见(6/8,75%);7例患者可见骨髓浸润,其中表现为多发局灶型4例(4/7,57.1%)。淋巴结、结外软组织及骨髓病灶的SUV_(max)分别为11.7(3.4-28.5)、9.85(6.7-21.9)和11.8(5.6-23.8),3者差异无统计学意义(F=1.013,P=0.369)。2例(2/8,11.1%)患者的临床分期因PET/CT而发生改变,均为上调。单因素分析结果显示,仅有国际预后指数(international prognostic index,IPI)与患者的预后相关(χ2=6.602,P=0.010),而所有病灶及受累淋巴结的SUV_(max)低者与高者的预后均无统计学差异(P>0.05)。结论:成人BL病灶呈^(18)F-FDG高摄取,在其病灶检测及分期方面PET/CT显像具有优势,但在治疗前^(18)F-FDG PET/CT预测预后的价值不明确,目前尚不能通过其来判断患者的预后。

肺郎格汉斯细胞组织细胞增生症的CT表现及文献复习

目的探讨肺郎格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)的CT表现,提高对该病的认识。资料与方法回顾性分析2例病理证实的PLCH患者的临床和CT资料。2例患者行多次胸部CT检查,其中1例为戒烟3年后复查,另1例因反复气胸复查。结果1例早期PLCH的CT表现为双肺以中上肺野为主广泛分布的小片状、结节状、小环状病灶,戒烟后病灶吸收;1例晚期PLCH的CT表现为双肺以中肺野为主广泛分布的大小不等的圆形、类圆形低密度透光区,部分呈囊状和蜂窝状改变,并合并反复气胸。结论PLCH的CT表现有一定特征性,结合临床可提高对此病的诊断。

^(18)F-FDG PET/CT评估帕金森综合征脑葡萄糖代谢并鉴别其类型

目的观察^(18)F-FDG PET/CT评估帕金森综合征脑葡萄糖代谢并鉴别其类型的价值。方法回顾性分析93例帕金森综合征患者脑PET/CT代谢显像,包括帕金森病(PD)20例、多系统萎缩(MSA)20例[MSA小脑型(MSA-C)14例和MSA帕金森型(MSA-P)6例]、进行性核上性麻痹(PSP)20例、皮质基底节变性(CBD)13例及路易体痴呆(DLB)20例;以视觉法和Neuro-Q定量法评估脑代谢,分析各型疾病脑代谢特点,评价其鉴别诊断价值。结果视觉法与Neuro-Q定量法评估代谢异常脑区的一致性高(Kappa=0.75,P<0.01)。Neuro-Q定量分析显示,PD特征性表现包括壳核、丘脑、中脑、脑桥及小脑代谢增高,额叶外侧及顶叶代谢减低。MSA-C以脑桥及小脑代谢减低为主;MSA-P以壳核、脑桥及小脑代谢减低为主;PSP以额叶内侧、额叶外侧、尾状核头、丘脑及中脑代谢减低为主;CBD以额叶内侧、额叶外侧、顶叶、壳核、尾状核头及丘脑代谢减低为主;DLB则表现为枕叶、顶叶葡萄糖代谢减低,壳核、脑桥及小脑代谢增高,而后扣带回代谢无明显变化。结论^(18)F-FDG PET/CT可较好地评估帕金森综合征脑葡萄糖代谢,并有助于鉴别其类型。