药物晶型研究中溶解度的高效测定

药物晶型研究是药学研究领域的一个重要分支,很多药物晶型研究实验设计需要大量的溶解度数据支撑。如何快速、高效获得大量的药物溶解度数据的同时又保证数据的准确性,已成为晶型研究的一个棘手问题。本文结合动态溶剂法和静态平衡法,提出一种采用高效液相色谱高效、快速地测定药物溶解度的方法,克服了这两种测定方法的缺点,并讨论了测试过程中的注意事项,提出了一些建设性的建议,供药物晶型研究人员参考。

奥拉帕利有关物质的合成

以4-[3-(哌嗪-1-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮为原料,经与2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸缩合,得到有关物质A;以4-[3-(哌嗪-1-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮为原料,经与丁酸缩合,得到有关物质B;以苯酞、3-氰基苯甲醛为原料,经亲核取代、氰基水解、肼解、酰胺化反应,得到有关物质C.这3种有关物质的制备方法和反应条件温和,操作简单,纯度高,其化学结构均经LR-EI-MS,^1H-NMR和^(13)C-NMR确证,可以用于奥拉帕利的质量研究和控制.

盐酸替罗非班的合成

以L-酪氨酸为原料,经过酯化、磺酰化、mitsunobu反应、水解、催化氢化等几步反应制得盐酸替罗非班,目标产物的化学结构经1H-NMR、IR、MS等确证,总收率为33%。

奥拉帕利多晶型及晶型转化研究

奥拉帕利是全球首个上市的聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂。研究了奥拉帕利形成异质同晶溶剂化物的现象的机理,并进一步通过四氢呋喃溶剂化物单晶解析了奥拉帕利异质同晶溶剂化物的类型为独立位点型;研究了奥拉帕尼无水晶型A/L热力学稳定关系,分析了溶剂介导下稳定晶型向介稳晶型异常转变的可能原因;同时考察了温度和水体积比对无水晶型A与水合物晶型H相变过程的影响。

奥拉帕利不同晶型的制备、表征与稳定性研究

制备奥拉帕利的6种晶型,研究其相对稳定性.采用X-射线粉末衍射分析、热分析、衰减全反射傅里叶红外光谱与拉曼光谱等多种分析检测技术对奥拉帕利6种晶型进行了固相表征,并通过高温转晶实验和溶剂介导实验研究晶型间的相对稳定性.奥拉帕利6种晶型中1种为水合物晶型H,2种为无水晶型A和L,3种为异质同晶溶剂化物,6种晶型的红外表征数据存在明显差异,可以用于6种晶型的鉴别及生产过程中的晶型控制.X-射线粉末衍射法、差示扫描量热法和拉曼光谱法在晶型A、H与L这3种晶型间存在较为明显的差异,可以用于这3种晶型的鉴别及生产过程中的晶型控制.无溶剂晶型间的稳定性关系为晶型A>晶型L,晶型A为热力学稳定晶型.

(2S,3R)-2-苄氧羰基胺基-3,4-二羟基丁酰胺的合成

目的研究卡芦莫南重要中间体的合成工艺并对其工艺进行改进。方法采用乙酰氯作为脱水剂形成异丙叉保护基及Gabriel反应合成伯胺的方法,避免了氯化氢气体的通入及叠氮化反应过程。结果经过改进的合成路线,九步反应合成目标化合物(Ⅱ),总收率与文献值接近。结论经过改进的此路线与原路线相比具有安全性高、原料易得、成本更低的优点。

PARP抑制剂奥拉帕利的合成及晶型A的制备

制备PARP抑制剂奥拉帕利晶型A.以2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸为原料,与N-叔丁氧羰基哌嗪缩合为酰胺,脱去叔丁氧羰基保护,再与环丙基甲酸缩合,经三步反应制得奥拉帕利粗品.粗品经乙醇水溶液处理获得晶型A.目标产物的化学结构被1H-NMR,^(13)C-NMR,MS和元素分析确证,晶型经XRPD,DSC,TGA表征,总收率为51%.优化后的合成路线反应条件温和,操作简便,对环境友好,适宜工业化生产.

盐酸伊达比星的半合成研究

以柔红霉素为原料,经八步反应制得盐酸伊达比星,总收率为24.2%。本法具有反应路线短,反应条件温和,操作简单等优点,适合工业化生产。

盐酸替利定的合成

苯乙酸乙酯经亲核加成、脱羧制得α-亚甲基苯乙酸乙酯(4):另以巴豆醛与二甲胺在THF中反应制得1,3-二(二甲胺基)-1-丁烯(6)。4与6经缩合、分离、成盐制得盐酸替利定,总收率约15%(以苯乙酸乙酯计)。

4-吡啶丁醇的合成

目的:合成4-吡啶丁醇。方法:以4-溴吡啶盐酸盐为原料,经缩合、成盐、催化氢化再游离共4步反应得到目标产物。结果与结论:目标产物的化学结构经1HNMR确证,反应条件温和,操作简单,适宜工业化生产,总收率65.1%。

泊沙康唑晶型制备及甲醇-水体系中相图测定

目的 制备泊沙康唑工艺相关的Form Ⅰ、Form Ⅲ、Form Ⅳ、Form S 4种晶型,研究上述晶型在甲醇-水体系中相互稳定性关系,并绘制相图。方法 采用溶液结晶法控制结晶溶剂、温度等析晶条件进行制备,并采用XRPD、DSC、TGA等方法表征4种晶型,采用晶型竞争试验的方法研究晶型在甲醇-水体系中的相对稳定性。结果 在甲醇-水体系中,泊沙康唑的晶型与水活度及温度密切相关。高水活度和低温更易于形成Form Ⅳ;高浓度甲醇和低温更易于形成Form Ⅲ;高水活度和高温更易于形成Form S;低水活度和高温更易于形成Form Ⅰ。结论 泊沙康唑在原料药结晶工艺及制剂处方工艺过程中存在转晶风险,制剂处方工艺中采用湿法造粒风险较高,因此在结晶工艺过程中确定析晶和洗涤时的甲醇优选范围对原料药和制剂生产过程中的晶型控制具有较强的指导意义。

RP-HPLC法测定重酒石酸氢可酮原料药中有关物质的含量

目的:建立测定重酒石酸氢可酮原料药中8种有关物质吗啡、双氢可待因、可待因、羟考酮、可待因酮、甲基可待因、二苯甲酮和蒂巴因的方法。方法:采用梯度洗脱的反相高效液相色谱法。色谱柱为Inertsil ODS-2,以辛烷磺酸钠-乙腈组成流动相体系进行梯度洗脱,流速为1.5 mL.min-1,检测波长为283 nm,柱温为40℃。检测3批样品中的有关物质。结果:重酒石酸氢可酮与各有关物质分离良好,其中重酒石酸氢可酮、蒂巴因、二苯甲酮检测浓度线性范围分别为1.020 5～20.410 0、0.508 5～20.340、0.10～40.00μg.mL-(1r分别为0.999 7、0.999 9、1.000 0);检测限分别为0.05、0.005、0.005μg。3批样品中均未检出已知杂质峰。结论:本法简便、专属、灵敏,可用于重酒石酸氢可酮原料药有关物质的测定。