基于分子对接和分子动力学模拟技术筛选SARS-CoV-23CL蛋白酶抑制剂

目的 以分子对接和分子动力学模拟技术相结合的方法筛选得到严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2) 3CL蛋白酶的小分子抑制剂。方法 基于SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的晶体结构(PDB ID:7K3T和7SI9),从PubChem数据库中筛选得到SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的特异性抑制剂nirmatrelvir的结构类似物,使用Autodock进行非共价分子对接,使用AutoDockFR进行共价分子对接,采用Pymol和Ligplot软件对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶和小分子进行相互作用模式分析,最后使用AMBER18进行小分子化合物与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶复合物的分子动力学模拟,进一步验证分子对接结果,使用SwissADME对化合物进行成药性分析。结果 将78个nirmatrelvir结构类似物与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶进行虚拟筛选和分子对接,得到了2个与nirmatrelvir作用相当的小分子化合物(PubChem ID:57842182和156619968),共价对接发现化合物57842182和化合物156619968与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶间不存在共价结合。分子动力学模拟结果表明化合物57842182、化合物156619968与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的结合自由能(ΔE_(total))分别为-23.96 kcal·mol^(-1)和-27.11 kcal·mol^(-1),二者主要通过与MET165、GLU166、ASN142、CYS145、LEU50、MET49等氨基酸残基的相互作用占据SARS-CoV-2 3CL蛋白酶亚活性位点,具有潜在抑制SARS-CoV-2 3CL蛋白酶活性的功能。化合物57842182和化合物156619968的成药性略差于nirmatrelvir。结论 筛选得到的nirmatrelvir结构类似物57842182和156619968具有作为新型冠状病毒SARS-CoV-2 3CL蛋白酶小分子抑制剂的潜力,其与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的结合特点可为SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制剂的药物设计提供线索。

抗金黄色葡萄球菌佐剂潜在靶点及化合物研究进展

目的对抗金黄色葡萄球菌佐剂潜在靶点及化合物的研究进展进行综述。方法查阅最近几年针对金黄色葡萄球菌的佐剂潜在靶点及化合物相关文献,总结不同佐剂靶点的应用及特点。结果目前有抑制外排泵、抑制酶及蛋白和干扰膜结构等几种主要佐剂靶点类型,其中,抑制外排泵和干扰膜结构研究的比较充分,抑制酶及蛋白的研究较少,部分靶点类型未知。结论抑制酶及蛋白可能具有一定的新型佐剂靶点潜力,可作为佐剂研究的主要方向,部分未知类型的佐剂也需要进一步探究,可能会为佐剂开发提供新的思路。