二苯乙烯苷对阿尔茨海默病神经元细胞凋亡的抑制作用

目的探讨二苯乙烯苷(2,3,5,4’-tetrahydroxystilbene-2-O-β-D-glycoside,TSG)对阿尔茨海默病神经元细胞凋亡的抑制情况。方法选取24月龄SPF级SD大鼠随机分为7组,分别为正常组、假手术组、模型组、阳性药组(0.150 mg/kg石杉碱甲)、TSG低剂量组(0.033g/kgTSG)、TSG中剂量组(0.100g/kgTSG)、TSG高剂量组(0.300g/kg TSG)。模型组、阳性药组与TSG各剂量组通过大鼠脑立体定位仪选取海马区域注射Aβ25-35溶液建立AD大鼠模型,假手术组注射等量生理盐水,正常组不做处理。经被动回避实验筛选造模成功的SD大鼠,每组每日灌胃给药1次,连续给药4周。通过TUNEL凋亡实验观察大鼠海马区和皮层区神经元细胞凋亡的情况;实时荧光定量聚合酶链式反应法(qRT-PCR)检测各组大鼠脑组织Bax、Bcl-2mRNA的表达;免疫组织化学染色法(IHC)检测各组大鼠脑组织Bax、Bcl-2蛋白的表达。结果与正常组比较,假手术和阳性药组脑组织中海马区和皮层区神经元细胞凋亡情况无明显变化,假手术组Bax、Bcl-2mRNA相对表达量和Bax、Bcl-2蛋白表达无显著改变;模型组脑组织中海马区和皮层区神经元细胞凋亡情况出现增多,BaxmRNA相对表达量和Bax蛋白表达出现增多(P<0.01),Bcl-2mRNA相对表达量和Bcl-2蛋白表达出现减少(P<0.01);与模型组比较,阳性药组和TSG各剂量组脑组织中海马区和皮层区神经元细胞凋亡情况出现不同程度的好转,BaxmRNA相对表达量和Bax蛋白表达出现不同程度的减少(P<0.05),Bcl-2mRNA相对表达量和Bcl-2蛋白表达出现不同程度的增多(P<0.05)。结论TSG可以通过调节凋亡途径中Bax、Bcl-2因子来达到减少神经元细胞凋亡的情况,增加对神经系统的保护,达到缓解阿尔茨海默病症状的可能性。

二苯乙烯苷经GSK-3β途径对干预tau蛋白磷酸化机制研究

目的:观察二苯乙烯苷(TSG)如何经GSK-3β途径干预Aβ_(25-35)致拟痴呆大鼠模型的tau蛋白磷酸化过程。方法:选用24月龄雄性SD大鼠36只,随机分为正常组、假手术组、模型组及TSG低、中、高剂量组(TSG分别为0.033、0.1、0.3 g/kg),每组各6只。模型组、TSG各剂量组按大鼠脑立体定位图谱选择海马区域注射Aβ_(25-35)溶液致痴呆模型(假手术组注射等体积生理盐水)。经Aβ_(25-35)海马区造模筛选后开始灌胃给药,每组每日灌胃给药1次,连续4周。各组灌胃4周相应药物后,采用HE染色观察大鼠海马和皮层区神经细胞的结构;IHC检测各组大鼠脑组织PKC、PKA蛋白的表达;实时荧光定量PCR检测GSK‑3β、PKA、PI3K、PKB、PKC mRNA表达情况;蛋白免疫印迹法(Westernblot)检测GSK-3β、PI3K、PKB、p-tau蛋白表达情况。结果:与正常组比较,模型组大鼠神经细胞的数量较少,排列较稀疏无序;GSK‑3β、PKA mRNA表达水平呈上调趋势(P<0.05);PI3K、PKB、PKC mRNA表达水平明显降低(P<0.05);PI3K蛋白表达水平降低(P<0.05)及PKB蛋白表达水平降低(P<0.01);PKC蛋白在海马及皮层的表达水平均显著降低(P<0.01),PKA蛋白在海马及皮层的表达水平均呈上调趋势(P<0.05);p-tau蛋白相对表达量升高(P<0.05)。与模型组比较,各给药组大鼠神经细胞数量有一定回升;GSK‑3β、PKA mRNA表达水平有下降的趋势(P<0.05);PI3K、PKB、PKC蛋白及mRNA表达水平明显上调(P<0.05),p-tau相对表达量呈下降趋势(P<0.05)。结论:TSG对Aβ_(25-35)致拟痴呆大鼠模型海马组织内的GSK-3β、PI3K、PKC、PKB、PKA具有调控作用,通过调节这些因子的表达,抑制tau蛋白过度磷酸化,改善tau蛋白过度磷酸化的现象。

二苯乙烯苷通过调节GSK-3β/PP2A活性干预Aβ_(25-35)致拟痴呆大鼠模型Tau蛋白磷酸化进程

目的探讨二苯乙烯苷(2,3,5,4’-tetrahydroxystilbene-2-O-β-D-glycoside,TSG)通过调节Aβ_(25-35)致拟痴呆大鼠模型脑组织中糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、蛋白磷酸酯酶-2A(PP2A)、环磷酸腺苷依赖的蛋白激酶(PKA)的表达干预Tau蛋白磷酸化的机制。方法采用Morris水迷宫定位航行实验对50只24月龄老年雄性SD大鼠进行筛选,剔除天生痴呆大鼠后,筛选出36只,随机分为正常组、假手术组、模型组、TSG低剂量组(0.033g/kg)、TSG中剂量组(0.1g/kg)、TSG高剂量组(0.3g/kg),每组6只。大鼠手术造模14d后,TSG各剂量组大鼠按相应剂量灌胃药物(连续28d);其余3组大鼠每天灌胃等量生理盐水。灌胃结束后,采用避暗箱实验对大鼠学习记忆能力进行检测;免疫荧光法(IF)检测各组大鼠脑组织GSK-3β蛋白的表达;实时荧光定量聚合酶链式反应法(qRT-PCR)检测GSK-3β、PP2A、PKA mRNA表达情况;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测Tau、PP2A、PKA蛋白表达情况。结果正常组、假手术组及TSG各剂量组大鼠避暗箱实验的潜伏期及错误次数均无明显变化;脑组织中GSK-3β、PP2A、PKA mRNA表达及GSK-3β、Tau、PP2A、PKA蛋白表达均无明显变化;模型组大鼠避暗箱实验的潜伏期明显下降(P<0.01),错误次数明显增多(P<0.01);模型组大鼠脑组织中GSK-3β、PKA mRNA表达水平明显升高(P<0.05),PP2A mRNA表达水平明显下降(P<0.05);GSK-3β、PKA及Tau蛋白表达水平明显升高(P<0.05或P<0.01),PP2A蛋白表达水平明显下降(P<0.01)。与模型组比较,TSG各剂量组大鼠避暗箱实验的潜伏期均出现明显升高(P<0.05或P<0.01),错误次数均明显减少(P<0.01);TSG各剂量组大鼠脑组织中GSK-3β、PKA mRNA表达水平均出现明显下降(P<0.05),PP2A mRNA表达水平均明显升高(P<0.05);TSG中剂量组大鼠脑组织中皮层区GSK-3β蛋白表达水平明显下降(P<0.05),TSG中剂量组及TSG高剂量组大鼠脑组织中海马区GSK-3β蛋白表达水平明显下降(P<0.01);TSG中剂量组及TSG高剂量组大鼠脑组织中PKA蛋白的表达水平明显降低(P<0.05);TSG各剂量组大鼠脑组织中Tau蛋白的表达水平均明显下降(P<0.05或P<0.01),PP2A蛋白的表达水平均明显升高(P<0.05或P<0.01)。结论TSG可以通过调节GSK-3β/PP2A活性干预Aβ_(25-35)致拟痴呆大鼠模型Tau蛋白磷酸化进程发挥抗痴呆作用,其机制可能与下调GSK-3β及PKA的表达和上调PP2A的表达有关。

二苯乙烯苷对拟阿尔茨海默病大鼠Ser199位点磷酸化的影响

目的研究二苯乙烯苷(TSG)对阿尔茨海默病(AD)大鼠Tau蛋白丝氨酸199位点(Ser199位点)磷酸化的影响。方法将SD大鼠随机分为正常组、假手术组、模型组、阳性对照组和低、中、高剂量实验组,每组6只。除正常组和假手术组外,其余5组脑内注射Aβ25-35制备AD模型。低、中、高剂量实验组分别按3.30×10^(-2)、0.10和0.30 g·kg^(-1)的剂量灌胃给予TSG;阳性对照组按0.15 mg·kg^(-1)的剂量灌胃给予石杉碱甲;正常组、假手术组和模型组均灌胃给予等体积0.9%NaCl。用免疫组化法和蛋白质印迹法检测脑组织Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白(Ser199位点)分布与表达水平。结果中、高剂量实验组和阳性对照组、模型组、假手术组、正常组的海马区Tau蛋白平均光密度值分别为0.59±0.02、0.54±0.01、0.53±0.07、0.78±0.08、0.54±0.00和0.51±0.04,海马区磷酸化Tau蛋白(Ser199位点)平均光密度值分别为0.73±0.13、0.58±0.04、0.59±0.04、0.91±0.07、0.61±0.12和0.57±0.05,皮质区Tau蛋白平均光密度值分别为0.67±0.03、0.58±0.01、0.57±0.03、0.83±0.02、0.54±0.05和0.54±0.06,皮质区磷酸化Tau蛋白(Ser199位点)平均光密度值分别为0.67±0.02、0.59±0.02、0.56±0.01、0.89±0.10、0.55±0.01和0.53±0.02,脑组织中磷酸化Tau蛋白(Ser199位点)相对表达水平分别为0.64±0.19、0.36±0.06、0.40±0.08、0.96±0.06、0.52±0.12和0.41±0.05。中、高剂量实验组和阳性对照组、正常组、假手术组的上述指标与模型组比较,差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。结论TSG可以影响Tau蛋白过度磷酸化进程,可能是通过下调磷酸化Tau蛋白(Ser199位点)的表达。

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