4例利奈唑胺治疗儿童细菌性脑膜炎的回顾性分析及文献复习

目的探讨利奈唑胺(LZD)替代万古霉素(VCM)治疗小儿细菌性脑膜炎的安全性和有效性,为临床安全合理用药提供参考。方法回顾性收集2017年8月1日至2022年10月31日于武汉儿童医院诊断为细菌性脑膜炎的儿童患者资料,均在最初使用VCM但后来改用LZD,并检索国内外文献数据库,进行系统复习。结果共收集儿童患者28例,其中我院4例,文献报道24例。患儿的年龄中位数为15个月,13例(46.4%)为女性患儿。25例患儿因为VCM治疗效果不佳、5例患儿因为VCM的不良反应(其中有2例因上述两种原因都出现)导致改用LZD。11例患儿监测了VCM和LZD的血液和脑脊液中药物浓度。所有患儿经过治疗后,脑膜炎症状均改善(好转或治愈)。2例患儿因其他疾病死亡。使用LZD期间1例患儿因不良反应而停药。结论LZD可作为VCM疗效不佳或不耐受的儿童细菌性脑膜炎替代治疗方案,不良反应发生率低。

阿立哌唑治疗抽动障碍的药动学研究进展

抽动障碍是儿童期常见的以运动抽动和(或)发声抽动为主要特征的神经精神疾病,其发病机制与脑内局部多巴胺水平增高有关。阿立哌唑是新型的第3代非典型抗精神病药,是治疗抽动障碍的有效治疗药物之一。但目前阿立哌唑用于抽动障碍的治疗属于超说明书用药,且治疗窗尚不明确,药动学存在较大个体差异。为提高阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的有效性和安全性,考察阿立哌唑在抽动障碍儿童群体中的药动学作用规律,探明其个体差异的产生机制意义重大。本文就目前阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的药动学研究现状及意义作一综述。

奥卡西平活性代谢物血清浓度与临床疗效和安全性的关系

目的探讨奥卡西平活性代谢物10-羟基卡马西平(MHD)的血清浓度与临床疗效和安全性的关系,促进合理用药。方法口服奥卡西平单药治疗的癫患儿553例,进行开放性自身对照随访研究,观察疗效和不良反应。采用固相萃取-高效液相色谱(SPE-HPLC)法测定服药后代谢物MHD的稳态血清谷浓度,运用Logistic回归和受试者操作特征(ROC)曲线分析该浓度水平与疗效的关系。结果奥卡西平有效率90.1%(498例),其中完全控制率73.1%(404例)。患儿临床有效的MHD稳态谷浓度参考范围为5~20 mg·L-1,相应的奥卡西平日剂量95%可信区间为9.0~34.5 mg·kg-1·d-1)。Logistic回归分析发现在本研究观测范围(0.9~30.0 mg·L-1)内谷浓度与疗效呈正相关。以谷浓度作为疗效预测因子构建的ROC曲线下面积AUC(95%CI)=0.964(0.938~0.990),显示出较高的预测准确性。当MHD稳态谷浓度>8 mg·L-1时大多病例会获得满意疗效。奥卡西平的不良反应发生率在初始加量阶段为18.8%(104例),剂量稳定阶段为4.2%(23例),未发现严重不良反应。当MHD谷浓度>20 mg·L-1时不良反应更易发生。结论奥卡西平的临床疗效和不良反应发生率与其代谢物MHD的谷浓度水平密切相关,为保证疗效和安全性,有必要监测血药浓度。

Sn-Fe@C催化纤维素氢解制备丙酮醇和乳酸

丙酮醇和乳酸都是具有很高利用价值的化学品,充分利用可再生的纤维素资源制备丙酮醇和乳酸,具有重要的意义。本研究采用溶胶-凝胶法并结合惰性气氛高温退火方法制备了Sn-Fe@C系列催化剂,探讨了该催化剂上纤维素水相体系一步氢解制备丙酮醇和乳酸的催化性能。研究发现,丙酮醇和乳酸的收率与催化剂的Sn/Fe比以及焙烧温度具有显著的相关性。以3Sn1Fe@C_(600)为催化剂,在240℃,5 MPa H_(2)压力和1 h的反应条件下,丙酮醇和乳酸的总收率为45.4%。催化剂物理化学性质的表征结果表明,催化剂的酸、碱性位及金属活性位点之间的协同催化作用,是纤维素选择性氢解制备丙酮醇和乳酸的关键。

基于群体药动学原理对1例甲氨蝶呤严重排泄延迟患儿的药学监护

目的:探讨群体药动学(PPK)在甲氨蝶呤(MTX)严重排泄延迟急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿个体化解救过程中的价值,为临床药学服务提供参考。方法:临床药师参与1例MTX严重排泄延迟ALL患儿的临床解救过程。患儿接受大剂量MTX(HD-MTX)化疗后,出现MTX严重排泄延迟。临床药师借助PPK模型和贝叶斯反馈法预测患儿体内MTX血药浓度,并根据实测及预测结果在亚叶酸钙(CF)初始解救剂量(15 mg/m2,ivgtt,q6 h)的基础上,将入院第6、7天的CF解救剂量调整至160 mg/次,维持静脉滴注1 h;入院第8天,调整至42 mg/次;入院第9、10天,调整至21 mg/次;入院第11~16天,调整至10.5 mg/次;均为每天给药4次。考虑到患儿肾功能轻度受损,临床药师建议停用奥美拉唑,改用西咪替丁注射液0.2 g,ivgtt,qd护胃,并将注射用头孢他啶减量至0.4 g,ivgtt,tid;并嘱临床加强水化、碱化及口腔黏膜护理。结果:医师采纳临床药师建议。患儿体内MTX血药浓度预测值与实测值的差值不超过±0.32μmol/L,预测准确度良好。患儿在PPK模型指导下调整CF解救方案后,其体内MTX血药浓度降至0.13μmol/L,顺利完成此次化疗,于入院第18天出院。结论:PPK理论可为MTX严重排泄延迟ALL患者的临床解救提供参考,可作为临床药师开展药学服务的切入点之一。当患者出现MTX严重排泄延迟时,临床药师应充分掌握影响MTX排泄的因素,从患者的生理、病理情况,联合用药,体内血药浓度等多方面综合考虑,以确保解救的及时、有效。

西罗莫司治疗儿童结节性硬化症的个体化给药研究进展

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)是一种常染色体显性遗传病,以全身多种组织器官出现错构瘤样增生为主要特征,可累及脑部、皮肤、心脏、肾脏、肺部等多个器官[1]。根据累及病变部位不同,可出现面部血管纤维瘤、色素脱失斑、脑皮层结节、脑室管膜下结节、癫痫、认知障碍等。

5例患儿服用小剂量利奈唑胺问题的处置与分析

目的介绍利奈唑胺片分剂量的方法,分析其科学性,为患儿临床精准用药提供药学服务。方法采用先分劈储存,临用时固体药品液体化的方法,处置临床5例患儿服用小剂量利奈唑胺片的问题。结果临床药师运用药学专业知识,科学合理地解决了利奈唑胺片分剂量问题,使患儿服用利奈唑胺片剂量尽可能精确、经济,并获得了较好的治疗效果。结论临床药师在解决临床个性化药物治疗相关问题时能根据药品的性质、处方特点和用药需要,采用合理的药学技术正确处置片剂分剂量问题,以保证药品稳定,服用安全有效;利奈唑胺片剂分剂量为权衡利大于弊时的无奈之举,亟待开展片剂临时调配处方的研究。

维药洋甘菊化学成分及DPPH自由基清除活性研究

为对洋甘菊(Matricaria chamomilla L.)的化学成分进行分离纯化及化合物DPPH自由基清除的活性进行考察,本实验通过正、反相硅胶、Sephadex LH-20、半制备高效液相色谱,从洋甘菊中分离得到11个化合物,通过波谱方法进行鉴定结构为山萘酚-3-O-β-D-葡萄糖苷(1)、木犀草素-3′-O-β-D-葡萄糖苷(2)、6-羟基木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷(3)、异槲皮苷(4)、5-羟基-4′,7-二甲基-6,8-二甲氧基黄酮(5)、槲皮素-3′-O-β-D-葡萄糖苷(6)、3-羟基苯甲醇(7)、1-(4-羟基苯基)乙烷-1,2-二醇(8)、2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-丙烷-1,3-二醇(9)、2-(4-羟基乙基)乙醇(10)、丁香酸(11),其中化合物1~3、5、7~11为首次从该植物中分离得到,经DPPH清除自由基活性筛选发现化合物1~3、5、6有着与对照组相当的DPPH自由基清除活性。

CYP2D6基因多态性对阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的血药浓度和临床疗效的影响

目的考察CYP2D6基因多态性对阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的体内药物浓度和临床疗效的影响。方法选取2021年1月—2022年5月就诊于华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院儿童保健科的抽动障碍患儿作为研究对象,患儿上午口服阿立哌唑片,分别于治疗前和治疗第4、8周后观察并记录患儿的临床疗效和出现的不良反应。治疗达稳态后采集血液样本,检测阿立哌唑、脱氢阿立哌唑血药浓度和CYP2D6基因多态性。结果超快代谢型、快速代谢型和中速代谢型3组之间阿立哌唑的C/D值、YGTSS减分率、有效率存在统计学差异(P<0.05),不良反应发生率无统计学差异。结论CYP2D6基因多态性能够显著影响阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的血药浓度和临床疗效,为实现个体化给药提供参考。

模型引导的儿童万古霉素个体化用药程序的编制及临床应用

目的 应用模型引导的精准用药技术促进万古霉素(Vam)在儿科临床中的个体化治疗。方法 收集患儿用药后Vam血药浓度数据,通过文献检索和外部验证筛选出适用于中国儿童的Vam群体药动学(PPK)模型。将优选模型嵌入JPKD软件的用户自定义模块,建立基于贝叶斯最大后验概率法(MAPB)的个体化用药预测程序。应用该程序辅助临床为患儿提供个体化剂量调整服务。通过案例分析展示本研究编制的个体化用药程序应用效果。结果 本研究共收集了22名患儿的32个Vam血药浓度外部验证数据,患儿年龄中位数为6.04岁(44周~14.58岁)。程序预测浓度与实测浓度相比较,平均预测误差、平均绝对预测误差、平均预测误差平方分别为(0.098 4±0.141)(0.109±0.133) mg·L^(-1)、(0.029 0±0.087 2) mg^(2)·L^(-2),外部验证结果表明所选模型具有良好的预测性能,适用于本研究目标群体。4名患儿基于个体化用药辅助程序预测结果调整了Vam用药方案,有效提升了Vam的目标谷浓度和AUC_(24 h)达标情况,明显改善了临床症状和炎性指标,且无不良反应发生。结论 本研究通过自主编程建立了Vam个体化用药预测程序,并将该程序应用于临床实际病例,保障了患者抗感染治疗的有效性和安全性。

应用机器学习挖掘奥卡西平致癫痫儿童低钠血症的危险因素

目的考察奥卡西平导致的低钠血症(OIH)在儿童患者群体中的患病率和关联危险因素。方法回顾性收集1555例口服奥卡西平治疗癫痫的病例和720例未服用奥卡西平的健康体检者资料,分别归为病例组和空白对照组。根据血清Na^(+)浓度将病例组分为Na^(+)正常(血清Na^(+)≥135 mmol·L^(-1))和OIH(Na^(+)<135 mmol·L^(-1))2个亚组,OIH又细分为轻度OIH(128 mmol·L^(-1)<Na^(+)<135 mmol·L^(-1))和严重OIH(Na^(+)≤128 mmol·L^(-1)),采用单因素分析比较各组与Na^(+)正常组在性别、年龄、肝肾功能、奥卡西平代谢物10-羟基卡马西平(MHD)血清稳态谷浓度、联合用药、合并感染等方面的差异。采用机器学习条件决策树模型筛选OIH的关联危险因素。采用受试者操作特征曲线、提升度曲线和代价曲线验证模型预测的准确性和泛化性能。结果病例组和空白对照组分别获得3208例次和733例次血清Na^(+)浓度监测资料。病例组OIH的检出频率为3.77%(121/3208),人群患病率为5.53%(86/1555);而空白对照组低钠血症的检出频率为0.41%(3/733),人群患病率为0.42%(3/720),2组间差异显著(P<0.05)。病例组严重OIH的检出频率为0.41%(13/3208),人群患病率为0.77%(12/1555),而空白对照组无严重低钠血症检出。病例组血清Na^(+)浓度显著低于空白对照组(P<0.05)。单因素分析发现OIH发生概率的影响因素有性别、年龄、尿素氮、血肌酐、MHD血清稳态谷浓度、合并感染、联用丙戊酸、联用左乙拉西坦或联用拉莫三嗪(P<0.05)。条件决策树模型筛选出OIH的发生风险与联用丙戊酸、肝肾功能情况和MHD稳态谷浓度水平相关。最终模型经验证预测准确,泛化性能强。结论在口服奥卡西平治疗癫痫儿童患者中,低钠血症的患病率高于健康人群,本研究建立的条件决策树模型适用于对OIH危险因素的识别。

运用群体药动学和机器学习定量分析儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症甲氨蝶呤化疗暴露风险因素

目的:分析甲氨蝶呤(MTX)暴露强度对儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)化疗中不良反应(ADR)发生风险的影响,促进安全用药。方法:收集65例7.5月~11岁LCH患儿MTX化疗中的血药浓度和相关临床资料,代入已发表的儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)MTX群体药动学(PPK)模型,采用拟合优度图(GOF)、直观预测检验(VPC)和正态化预测分布误差(NPDE)法考察该PPK模型从ALL到LCH的跨病种外推适用性。采用贝叶斯最大后验概率法估算65例LCH患儿化疗后的MTX药动学参数和分时段暴露量。采用化疗常见不良事件评价标准(CTCAE 5.0版)评价患儿化疗期间ADR。采用机器学习随机森林法和条件决策树法分析MTX暴露量和2级及以上ADR发生风险的关系。结果:GOF、VPC和NPDE检验证明该MTX的PPK模型适用于儿童LCH群体,预测结果准确可靠。MTX在儿童LCH群体中的药动学参数均值为:V_(1)(中央室分布容积)=(12.40±6.97)L,V_(2)(周边室分布容积)=(2.37±0.45)L,CL_(1)(中央室表观清除率)=(3.02±0.44)L·h^(-1),CL_(2)(周边室清除率)=(0.27±0.05)L·h^(-1)。随机森林法计算结果显示影响2级及以上ADR发生风险的前4位预测因子排序为:AUC_(0-∞)、AUC_(0-72h)、AUC_(0-48h)和AUC_(0-24h),血药浓度影响较小。随机森林的预测准确性ROC曲线下面积为0.89。条件决策树法计算结果显示,发生2级及以上ADR的暴露量界值切点为:AUC_(0-∞)≥108.462 mg·h·L^(-1)、AUC_(0-72h)≥106.642 mg·h·L^(-1)、AUC_(0-48h)≥105.774 mg·h·L^(-1)和AUC_(0-24h)≥104.372 mg·h·L^(-1)。结论:该研究通过群体药动学计算和机器学习建立了儿童LCH化疗中MTX暴露强度与ADR发生风险之间的关系,可为临床预防药物不良反应提供参考。

儿童体内左乙拉西坦血药浓度与单药治疗临床疗效的关系

目的：探讨左乙拉西坦（LEV）单药治疗时的血药浓度水平与其临床疗效的关系,以促进合理用药。方法：对245例5个月～16岁口服左乙拉西坦单药治疗的癫痫患儿进行开放性自身对照随访研究,观察疗效和不良反应。采用固相萃取-高效液相色谱法（SPE-HPLC）测定患儿血样中LEV的稳态谷浓度,运用受试者操作特征（ROC）曲线分析该浓度水平与疗效的关系。结果：左乙拉西坦单药治疗本组癫痫患儿的有效率为88.6%（217例）,其中完全控制率为66.1%（162例）。对于本组患儿临床有效的LEV稳态谷浓度参考范围为5～19 mg·L^-1,相应的LEV日剂量的95%分布区间为13.9～50.0mg·kg^-1·d^-1。以谷浓度作为疗效预测因子构建的ROC曲线下面积AUC（95%CI）=0.925（0.884～0.967）,显示出较高的预测准确性。Youden指数最大（0.717）时对应的ROC曲线上最佳界值切点为6.05 mg·L^-1,说明当LEV稳态谷浓度超过6 mg·L^-1时大多病例会获得满意疗效。本组研究中左乙拉西坦的不良反应发生率在初始加量阶段为14.3%（35例）,剂量稳定后自然消除,未发现严重不良反应。结论：左乙拉西坦的临床疗效和其谷浓度水平密切相关,为保证疗效和安全性,有必要监测血药浓度。

应用群体药动学-药效学结合模型评估大剂量甲氨蝶呤化疗后的骨髓抑制

目的:建立群体药动学(PPK)-药效学(PD)模型评估大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)化疗后的骨髓抑制效应,促进个体化用药。方法:收集144例急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿行HDMTX化疗的临床资料。以MTX血清药物浓度作为药动学指标,化疗5 d后的白细胞计数减少率作为药效学指标,采用非线性混合效应建模法进行数据分析。药动学模型选用二房室开放式模型,药效学模型选用带效应室的SigmoidEmax模型。用拟合优度(goodness-of-fit)、自举法(Bootstrap)和正态化预测分布误差(NPDE)对最终模型的预测性能进行验证。结果:PPK-PD最终模型参数的群体典型值分别为:V_1(中央室分布容积)=15.46 L,V_2(周边室分布容积)=1.95 L,CL(表观清除率)=4.76 L·h^(-1),CL_2(周边室清除率)=0.11 L·h^(-1),k_(e0)(效应室消除速率常数)=0.003 6 h^(-1),EC50(达最大效应一半时效应室浓度)=0.87 mg·L^(-1),γ(陡度因子)=1.91,E_(max)(最大效应参数)=79.87%。化疗期间的总碱化量(碳酸氢钠)对MTX的表观清除率有显著影响。拟合优度、自举验证和NPDE结果表明,最终模型稳定,预测结果可靠。结论:本研究成功建立了用于评估HDMTX化疗后骨髓抑制程度的PPK-PD模型,可为临床优化给药方案提供帮助。

万古霉素治疗儿童MRSA肺炎的体内暴露量与临床疗效研究

目的研究万古霉素治疗儿童耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)肺炎的体内暴露量与临床疗效的关系。方法选取2014年1月-2018年5月华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院使用万古霉素治疗MRSA肺炎的155例为研究对象,观察万古霉素的临床疗效并测定万古霉素的体内暴露指标,包括:血清峰浓度(Cmax)、谷浓度(Cmin)、给药24 h内药-时曲线下面积与最低抑菌浓度的比值(AUC24h/MIC)以及给药周期内药-时曲线下面积与最低抑菌浓度的比值(AUCτ/MIC)。采用受试者工作特征(ROC)曲线考察上述暴露指标与临床疗效的关联性。建立Logistic回归方程评估万古霉素在不同暴露水平下治疗儿童MRSA肺炎的成功概率。结果本研究中万古霉素治疗儿童MRSA肺炎的总有效率为41.3%;AUC24h/MIC与临床疗效的关联性最强,ROC曲线下面积为0.874;当约登指数(Youden index)最大时对应的ROC曲线上最佳AUC24h/MIC界值切点为377.5,高于该值时预示抗感染治疗成功率较高。结论 AUC24h/MIC是预测万古霉素治疗儿童MRSA肺炎疗效的最佳暴露指标,临床应根据该指标调整用药方案。

应用蒙特卡洛模拟探索不同CYP2C19基因型侵袭性真菌感染患者的伏立康唑最佳用药方案

目的:根据药动/药效(PK/PD)理论应用仿真模拟评价侵袭性真菌感染患者CYP2C19基因多态性对伏立康唑(VRC)用药方案的影响,促进个体化用药。方法:查找已发表的VRC药动学资料,采用蒙特卡洛模拟评估不同的CYP2C19基因型患者分别在接受不同的VRC给药方案下可能达到的稳态谷浓度水平及其概率分布,进而找出最优给药方案。每种给药方案模拟10 000例次。结果:快代谢基因型(EMs)患者给予VRC300 mg/q12 h口服(po)或200 mg/q12 h静滴(iv);中间代谢基因型(IMs)患者给予100 mg/q12 h po或100 mg/q12 h iv;慢代谢基因型(PMs)患者给予50 mg/q12 h po或50 mg/q12 h iv时稳态谷浓度分布于推荐谷浓度范围(0.5~3 mg·L^(-1))内的中靶概率(PTA)最大(均超过85%)且高于3 mg·L^(-1)的PTA最小(均小于10%),为最佳给药方案。结论:临床应根据患者CYP2C19基因型来个体化制定VRC的用药方案,以此确保治疗的安全性和有效性。

大剂量甲氨蝶呤消除相末端药时曲线下面积的相关因素分析

目的：研究大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）治疗儿童急性淋巴细胞白血病后其消除相末端的药时曲线下面积（AUC48-∞）与患儿病理生理因素的相关性,探讨AUC48-∞与化疗中发生严重不良反应的关系,为临床治疗提供依据。方法：采用回顾性调查方法在某院收集2014年4月至2015年5月急性淋巴细胞白血病患儿使用大剂量MTX化疗的病历资料,记录患儿的年龄、身高、体质量、性别、病程、MTX剂量、亚叶酸钙（CF）解救剂量、水化量、碱化量、血药浓度及相应的生化检验值等数据,观察给药后不良反应并进行评级,计算AUC48-∞并应用SPSS19.0统计软件对数据进行多元线性回归分析,绘制ROC曲线以评估AUC48-∞、C48 h和C72 h对于严重不良反应的预测效力。结果：MTX的AUC48-∞与血清肌酐（CRE）、γ-谷氨酰胺转肽酶（γ-GT）及合并使用奥美拉唑之间存在明显正相关性（P〈0.05）,以AUC48-∞作为预测因子绘制的ROC曲线下面积（95%CI）为0.819（0.734~0.904）,具有诊断意义（P〈0.001）,且AUC48-∞对严重不良反应的预测灵敏度比C48 h、C72 h更高。结论：AUC48-∞可能对HD-MTX化疗中严重不良反应的发生有较好的预测效力,当化疗期间患儿出现γ-GT、CRE值升高或联用奥美拉唑时临床医师需加以重视并采取相应措施。

应用群体药动学模型考察联合用药对甲氨蝶呤药动学的影响

目的建立儿童甲氨蝶呤(MTX)群体药动学(PPK)模型,考察联合用药对其药动学的影响。方法收集294例急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿行大剂量MTX化疗后的血药浓度数据和临床资料。将患儿随机分为两组,模型组(n=245)采用NLME程序进行PPK分析,建立二房室药动学模型,考察各协变量对参数CL_1、CL_2、V_1和V_2的影响。用拟合优度、自举法和正态化预测分布误差对最终模型的性能进行内部验证。采用验证组患儿(n=49)的数据计算平均预测误差(MPE)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)、平方预测误差(SPE)和均方根预测误差(RMSE)对模型进行外部验证。结果最终模型药动学参数的群体典型值为:V_1=20.51 L·m^(-2),V_2=2.95 L·m^(-2),CL_1=6.81 L·m^(-2)·h^(-1),CL_2=0.17 L·m^(-2)·h^(-1)。质子泵抑制剂(PPIs)、青霉素类药物、非甾体抗炎药(NSAIDs)分别使MTX清除率下降20.5%、19.7%、13.1%。其他协变量与MTX清除率无显著相关性。最终模型的预测性能较好且优于基本模型。单用MTX患儿体内MTX清除率高于合用PPIs、青霉素类药物、NSAIDs患儿体内MTX清除率(P<0.05)。结论本研究成功建立了ALL患儿MTX化疗后的PPK模型,模型结构表明合用PPIs、青霉素类药物、NSAIDs可使MTX的清除率降低。

应用人工神经网络评估大剂量甲氨蝶呤化疗后的骨髓抑制

目的研究建立人工神经网络模型用于评估大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate,HDMTX)化疗后的骨髓抑制程度,促进个体化用药。方法收集180例急性淋巴细胞白血病患儿行HDMTX化疗的临床资料。将所有资料随机分成2组,训练组(n=150):以化疗后中性粒细胞总数(NEU)减少率为输出目标,采用遗传算法配合动量法训练后建立人工神经网络;测试组(n=30):用建立的人工神经网络预测测试组患儿的NEU减少率,通过计算平均预测误差(MPE)、权重残差(WRES)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)和均方根预测误差(RMSE)来验证模型。结果人工神经网络的MPE为(-2.05±7.41)%,WRES为(23.20±29.74)%,MAE为(6.12±4.53)%,MSE为(57.26±64.46)(%)2,RMSE为7.57%,有76.67%的病例相对预测误差在±20%以内。人工神经网络预测的准确度及精密度均优于多元线性回归模型(逐步回归法)。结论本研究建立的人工神经网络预测性能较好,可用于预测HDMTX化疗后骨髓抑制程度以指导个体化用药。

应用非线性混合效应模型法考察儿童疾病因素对环孢素药动学的影响

目的:考察疾病因素对于环孢素A(CsA)在儿童体内药动学的影响,促进个体化用药。方法:收集150例包括再生障碍性贫血(AA)、嗜血细胞综合征(HPS)和难治性肾病综合征(RNS)不同病种患儿的CsA血药浓度数据和临床资料。采用非线性混合效应模型法考察疾病种类因素对于CsA药动学的影响。采用Bayesian最大后验概率法获取并比较CsA在不同病种患者中药动学参数的差异。用拟合优度(goodness-of-fit)、自举法(bootstrap)、直观预测检验法(VPC)、正态化预测分布误差(NPDE)对最终模型的预测性能进行验证。结果:最终模型药动学参数的群体典型值分别为:吸收速率常数(k_a)1.22 h^(-1),吸收时滞时间(T_(lag))0.45 h,表观分布容积(V_d)218.18 L,口服清除率(CL)14.45 L·h^(-1)。拟合优度、自举验证、VPC和NPDE结果表明最终模型稳定,预测结果可靠。模型结构显示只有患者的体质量和AST值是影响CsA清除率的显著性因素。CsA在AA、HPS和RNS患者中的药动学参数差异无显著性(P>0.05)。结论:本研究成功获取了CsA在儿童AA、HPS和RNS患者中的药动学参数,上述疾病因素不会显著影响CsA在儿童体内的药动学过程。