托拉塞米注射液处方工艺研究

目的:优选托拉塞米注射液处方工艺。方法:通过筛选托拉塞米注射液处方中的辅料种类、pH值的范围、活性炭用量的占比和灭菌条件,确定托拉塞米注射液的处方及制备工艺。结果:最佳处方为托拉塞米5 g、聚乙二醇400100 g、氨丁三醇2 g、氢氧化钠0.5 g、注射用水1000 mL;pH值的范围是9.00±0.20;活性炭的用量为0.10%;灭菌条件为121℃,15 min。工艺验证及稳定性试验研究结果表明所确定的处方工艺可行。结论:本研究确定的托拉塞米注射液处方及工艺产品质量稳定,安全性好。

醋酸亮丙瑞林植入剂体外释药模型的建立及释药动力学行为与热力学特征

背景:目前,中国尚未对皮下给药制剂的体外溶出做出明确指导,且由于以聚乳酸-乙醇酸共聚物为载体的缓控释制剂释放周期一般较长,因此开发一个能较好模拟体内吸收的体外释放方法至关重要。目的:制备醋酸亮丙瑞林皮下植入剂,开发与体内相关性良好的体外释放方法,建立体外加速释放模型,考察药物释放动力学和热力学的相关性,阐述释药机制。方法:以聚乳酸-乙醇酸共聚物为载体,利用热熔挤出技术制备醋酸亮丙瑞林植入剂,对其在成型过程中的物理化学性质进行表征;根据开发的体外释药方法进行体外释药实验,以释放度为指标,筛选释放周期为1个月的处方。以成年雄性SD大鼠为动物模型,皮下植入释放周期为1个月的醋酸亮丙瑞林植入剂,于设定的时间点眼眶取血,采用液相色谱-串联质谱法检测血浆中亮丙瑞林的浓度,分析体内、外药物释放相关性。取释放周期为1个月的醋酸亮丙瑞林植入剂,以温度为单变量进行体外加速实验,拟合释放动力学方程,同时扫描电镜下观察植入剂的微观形态。结果与结论:①实验设置了5种配方的植入剂,体外释药实验显示第5种配方植入剂(醋酸亮丙瑞林的投料比为25%、载体投料比为75%,其中载体中分子质量10 kD与30 kD的聚乳酸-乙醇酸共聚物质量比为1∶1)的释药周期为30 d,符合要求,用于后续实验;②建立的体外释放方法与体内释药性相关性良好(y=0.945x-5.58618,R^(2)=0.9454);③体外累计释放曲线符合S型三相模式:突释期、迟滞期和零级快速释放期;在升温过程中,以312.15 K的零级释药速率为基准,热力学与药物释放动力学速率符合方程,r=7.76825E-30×e(k/4.78745)+0.88303;④结果表明开发的体外释放方法能较好阐述药物在体内的释放动态信息,体外释药呈S型释放曲线,释药机制为扩散与溶蚀相结合,且零级快速释药期药物释放动力学和热力学呈指数关系。

注射用托拉塞米的制备及质量研究

目的探讨生产稳定及高质量的注射用托拉塞米处方及制备工艺。方法通过筛选辅料及占比确定注射用托拉塞米处方,通过对配液温度和pH,脱炭工艺及过滤材料、灌装容器、冻干参数的考察,确定注射用托拉塞米的制备工艺。结果最佳处方为托拉塞米(10 mg)、碳酸氢钠(20 mg)、甘露醇(100 mg)。配制温度控制为15~25℃,药液采用5%氢氧化钠调节pH值至9.0,同时存放于10℃以下;采用0.45μm+0.22μm聚醚砜滤膜进行过滤,选用5 ml或10 ml无色低硼硅玻璃管制注射剂瓶,丁基溴橡胶塞进行封装。最终冻干工艺制品条件为:-40℃,预冻3 h;导热油升温至0℃,保温40~60 h;导热油升温至20℃,保温6~8 h;最终制品在35℃,保温6~8 h。高效液相色谱法检测202009031、202009032、202009033批样品含量分别为100.21%,100.83%、99.82%。202009031样品在长期试验、加速试验,水分结果有所增加,其他考察指标无明显变化;202009032和202009033样品在长期试验、加速试验期间,有关物质略有增加,水分结果有所增加,但均在限度范围内,其他考察指标无明显变化。结论本处方及工艺制备的注射用托拉塞米,质量稳定,可行性好,适合工业化大生产。

柱前衍生HPLC法检测硼替佐米中间体中异戊胺盐酸盐

建立了以二氯甲烷为反应溶剂、三乙胺为缚酸剂、苯甲酰氯为衍生试剂的柱前衍生高效液相色谱法,同时测定硼替佐米无紫外吸收的中间体(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐及异戊胺盐酸盐含量的分析方法。异戊胺盐酸盐在冰浴下与衍生化试剂反应进行柱前衍生,并利用高效液相色谱-质谱对衍生产物进行定性分析。采用AgelaVenusil MP C18(2)(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,甲醇-水(70∶30,V/V)为流动相,流速为1.0 mL/min,检测波长为236 nm,柱温为35℃。异戊胺盐酸盐在质量浓度0.075~30μg/mL范围内线性关系良好(r=0.9999),定量限和检出限分别为0.075和0.030μg/mL,信噪比分别为44.6和7.8;回收率在97.7%~104.0%之间,相对标准偏差(RSD)为2.9%。该方法可用于杂质异戊胺盐酸盐的含量测定,对于其他无紫外吸收胺盐类化合物的测定有重要的参考价值。