m6A甲基化与肿瘤细胞程序性死亡的研究进展

N6-甲基腺苷(N6-methyladenine,m6A)是真核细胞中最常见的内部RNA修饰方式,近年来受到越来越多的关注。m6A在生物体内发挥着多样性作用,其作用机制可能与m6A基因序列的位置发生改变有关。m6A修饰从多个方面影响转录后修饰,在细胞的各种病理生理过程中发挥着重要调节作用。肿瘤细胞的程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)包括细胞凋亡、细胞焦亡、铁死亡、坏死性凋亡以及细胞自噬。本文将从m6A甲基化与肿瘤细胞程序性死亡的研究进展作一综述,介绍m6A甲基化在体内的作用、m6A甲基化与PCD的相关性、m6A通过PCD途径与肿瘤及以m6A通过PCD途径为靶点在肿瘤诊疗方面的意义。

铁死亡机制及其在食管癌中的作用研究

铁死亡作为一种新型非程序性细胞死亡方式,已被证实与食管癌的发病密切相关。通过铁死亡途径干预食管癌细胞的增殖,为食管癌的精准治疗提供了新方法,具有较好的临床应用价值。然而,铁死亡途径的调节通路较多,食管癌的发生发展亦具有复杂性,故铁死亡在食管癌中的作用机制尚未完全明确。近年来,铁死亡在食管癌中的研究已取得重大进展,但仍有一些问题亟待解决:在食管癌中,铁死亡与其他细胞死亡形式之间是否存在相互调控作用还有待评价;铁死亡对食管癌的具体干预阶段及靶点仍需探索;现有研究多为理论或实验研究,真正把铁死亡理论用于食管癌临床治疗的还很少;目前,已被证实的一些铁死亡诱导剂有待临床进一步验证。今后可进一步从代谢、免疫和遗传学的角度更全面地揭示和分析铁死亡在食管癌发病中的作用机制,探寻能够反映食管癌细胞对铁死亡敏感的生物标记物和治疗靶点,发现新的铁死亡诱导剂并进行临床评价,提高食管癌诊治水平。

基于网络药理学探讨补肺通痹汤治疗系统性红斑狼疮肺间质病变的作用机制及关键通路的验证

目的探讨补肺通痹汤治疗系统性红斑狼疮肺间质病变(SLE-ILD)的作用及可能的药理机制。方法采用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、Uniprot数据库获取补肺通痹汤的有效成分和作用靶点;基于DrugBank、DisGeNET、GeneCards、PharmGKB、OMIM和GEO数据库筛选SLE-ILD关键基因;使用Cytoscape软件,构建药物有效成分-靶点-疾病关系网络图,获取补肺通痹汤治疗SLE-ILD的有效活性成分和可能作用机制。利用基因本体(GO)功能富集及京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析揭示相关靶基因和通路功能。以C57BL/6小鼠为正常组,通过给MRL/lpr小鼠鼻腔滴注博来霉素(5 mg/kg)造模,按照随机数字表法分为模型组、补肺通痹汤低剂量组[10.4 g/(kg·d)]、补肺通痹汤中剂量组[20.8 g/(kg·d)]、补肺通痹汤高剂量组[41.6 g/(kg·d)]、醋酸泼尼松组[3 mg/(kg·d)],连续干预28 d。使用HE、Masson染色观察小鼠肺组织病理变化,免疫组织化学法检测肺组织中转化生长因子β1(TGF-β1)与Ⅲ型胶原蛋白(Col-Ⅲ)蛋白的表达,ELISA法检测血清中白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-10(IL-10)和白细胞介素-17(IL-17)的含量,实时荧光PCR法分析肺组织中基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、维甲酸相关孤儿受体γt(RORγt)、叉头框蛋白P3(FOXP3)mRNA的表达,蛋白质印迹法检测肺组织中HIF-1α、MMP-1蛋白的表达,细胞流式术检测血液中辅助性T细胞17(Th17)、调节性T细胞(Treg)的表达。结果通过筛选共获得补肺通痹汤有效成分163个、作用靶点259个,SLE-ILD疾病靶点1729个,SLE-ILD差异基因958个,药物-疾病交互靶点40个。GO功能富集及KEGG通路富集发现IL-1β、MMP-1激活的IL-17信号通路,以及IL-1β、HIF-1α激活的Th17细胞分化是主要作用途径。动物实验结果显示,补肺通痹汤可有效改善SLE-ILD模型小鼠肺间质病变程度,降低TGF-β1及Col-Ⅲ表达(P<0.01);降低IL-1β、HIF-1α、IL-17的表达(P<0.01);中、高剂量补肺通痹汤下调MMP-1、RORγt mRNA表达(P<0.01),上调IL-10与FOXP3 mRNA表达(P<0.01);各剂量补肺通痹汤可使Th17细胞比例降低,Treg细胞比例升高,下调Th17/Treg平衡状态(P<0.05),改善免疫紊乱状态。结论补肺通痹汤治疗SLE-ILD具有多靶点、多途径特点,其作用机制可能与调控Th17/Treg细胞平衡有关。