PPARγ激动剂与阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种渐进性发展的致死性神经退行性病变，其主要病理变化为脑细胞外出现以β淀粉样蛋白（β-Amyloidprotein，Aβ）为核心的老年斑（senileplague，SP）和细胞内产生由tau蛋白高磷酸化形成的神经纤维缠结（NeurofibrillaryTangle，NFT），引起记忆减退及认知功能障碍，最终导致神经元的死亡。

αv整合素介导β-淀粉样蛋白诱导的长时程增强的抑制

在新鲜分离大鼠的海马切片上,采用电生理方法记录兴奋性突触后电位,观察整合素在Aβ抑制长时程增强作用的介导机制.研究表明:在离体海马齿状回上,αv整合素的特异性抗体阻止了Aβ对LTP的抑制,而2种对照抗体并没有此作用.此外,非肽类的小分子物质SM256、整合素拮抗配体超纤维连接蛋白、鬼笔环肽和1种从蛇血清分离的小分子蛋白锯鳞蝮蝰血抑环肽也都能阻断Aβ对LTP的抑制.这些研究都表明在阿尔茨海默病神经变性前,αv整合素可能是突触可塑性中重要的介质.

新型聚集抑制剂对β-淀粉样蛋白介导的长时程增强抑制的反转

研究探讨了2种Aβ聚集抑制剂在Aβ对LTP的抑制效能上的作用.在海马齿状回上,高频刺激前持续灌流Aβ(500nmol.L-1)40min后,高频刺激诱导的LTP完全被抑制,这种抑制能被M1(5μmol.L-1)和M2(10μmol.L-1)所反转.中国仓鼠卵细胞自然分泌的人体Aβ在极低的浓度下(1.1 nmol.L-1)也完全抑制了LTP的诱导,此Aβ仅含单体和寡聚体,不含有纤维型和原纤维型.研究表明:寡聚型Aβ形成的阻断可以逆转Aβ对LTP诱导的抑制.这些发现提示阻断寡聚体Aβ形成的药物可以用来治疗AD.