新型5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂ZBH2012001通过增强单胺系统功能和抑制神经免疫炎症发挥抗抑郁作用

目的 基于调节单胺系统功能和神经免疫炎症研究新型5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)ZBH2012001的抗抑郁作用机制。方法 (1)雄性ICR小鼠分为溶剂组(蒸馏水)、度洛西汀组(10或20 mg·kg^(-1))、ZBH2012001组(5,10和20 mg·kg^(-1)),ig给药1 h后采用小鼠悬尾实验(TST)和强迫游泳实验(FST)2个行为绝望模型评价ZBH2012001的抗抑郁作用。(2)采用放射性配体结合实验评价ZBH2012001与人源5-HT转运蛋白(hSERT)和NE转运蛋白(hNET)的靶标亲和力。(3)雄性ICR小鼠分为溶剂组(蒸馏水),度洛西汀组(10或20 mg·kg^(-1))和ZBH2012001组(5,10和20 mg·kg^(-1));ig给药1 h后采用小鼠5-羟色氨酸(5-HTP)诱导甩头实验、育亨宾毒性增强实验初步评价ZBH2012001对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)系统功能的影响。(4)雄性ICR小鼠分为溶剂组(蒸馏水+0.1%冰醋酸),利血平模型组(蒸馏水+利血平5 mg·kg^(-1)),度洛西汀(度洛西汀20 mg·kg^(-1)+利血平5 mg·kg^(-1))组及ZBH2012001(ZBH2012001 5,10和20 mg·kg^(-1)+利血平5 mg·kg^(-1))组,ig给予ZBH2012001 1 h后ip注射利血平:通过观察眼睑下垂、体温下降和运动不能行为评价ZBH2012001对利血平诱导的单胺系统功能下调的影响;采用TST评价ZBH2012001对利血平诱导的抑郁样行为的影响;采用高效液相色谱-电化学检测法(HPLC-ECD)检测利血平单胺耗竭模型小鼠海马组织中单胺递质及其代谢产物的含量;采用ELISA检测利血平诱导单胺耗竭模型小鼠海马组织中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)的含量;采用Western印迹法检测利血平诱导单胺耗竭模型小鼠海马组织中离子化钙结合适配分子1(Iba-1)和核因子κB(NF-κB)的表达。结果 (1)与溶剂组相比,ZBH2012001(5,10和20 mg·kg^(-1))显著减少小鼠在TST中的不动时间(P<0.01),ZBH2012001(20 mg·kg^(-1))显著减少FST中的不动时间(P<0.05)。(2) ZBH2012001可竞争抑制[^(3)H]-丙咪嗪与hSERT和[^(3)H]-尼索西汀与hNET的结合,半抑制浓度(IC_(50))值分别为84.95和712.90 nmol·L^(-1)。(3)与溶剂组相比,ZBH2012001(10和20 mg·kg^(-1))可显著增加5-HTP诱导的小鼠甩头次数(P<0.01),提高育亨宾诱导的小鼠死亡率(P<0.05,P<0.01)。(4)在利血平诱导的小鼠抑郁模型上,与溶剂组相比,利血平模型组小鼠出现眼睑下垂,体温下降和运动不能(P<0.01),悬尾不动时间显著延长(P<0.01),海马NE,5-HT和DA水平显著下降(P<0.05,P<0.01),海马5-HT代谢转换率和DA代谢转换率显著升高(P<0.01),海马TNF-α和IL-6水平显著升高(P<0.05),海马Iba-1和NF-κB表达显著升高(P<0.05);与模型组相比,ZBH2012001(5,10和20 mg·kg^(-1))可显著拮抗利血平诱导的小鼠眼睑下垂和体温下降(P<0.01),ZBH2012001(10和20 mg·kg^(-1))可显著缩短利血平小鼠的悬尾不动时间(P<0.05,P<0.01),ZBH2012001(20 mg·kg^(-1))可显著增加利血平小鼠海马NE和5-HT的水平(P<0.05),降低5-HT代谢转换率(P<0.05),显著降低利血平小鼠海马TNF-α和IL-6的水平(P<0.05),ZBH2012001(5,10和20 mg·kg^(-1))可显著降低利血平小鼠海马Iba-1表达(P<0.01),ZBH2012001(20 mg·kg^(-1))可显著降低利血平小鼠海马NF-κB表达(P<0.05)。结论 ZBH2012001通过增强单胺系统功能以及抑制神经免疫炎症发挥抗抑郁作用。

社会资本视角下生态农业发展的困境与突破——以贵州省凤冈县为例

以贵州省凤冈县生态农业发展为例,研究发现,地区信任关系阻滞资金链和技术链的畅通、有机产品标识未建立起社会信任等因素阻滞了生态农业的发展,问题的实质在于能够助推生态农业发展的社会信任关系缺失。因此,破解生态农业发展困境,需要从三方面帮助生态农业经营主体积累产业社会资本:政府搭建公共服务平台;加强品牌建设;构建金融机构与经营主体之间的信任关系。

磷酸奥司米韦的合成

(–)-莽草酸经酯化、丙酮保护、甲磺酰化、缩酮交换、还原开环和闭环反应得中间体环氧化物,之后经叠氮开环氧、Staudinger反应合成氮丙啶中间体,然后再用叠氮开氮丙啶环、氨基乙酰化、还原叠氮基后与磷酸成盐得到抗流感病毒药磷酸奥司米韦。重点优化了丙酮保护、氮丙啶形成和叠氮还原3个步骤。避免了使用价格较贵的试剂,以及严格无水且易燃易爆的苛刻反应条件,总收率约为14%。

中东呼吸综合征的临床治疗和小分子治疗药物研究进展

中东呼吸综合征(MERS)是由新型冠状病毒MERS-CoV感染引起的传染病,2012年在沙特被首次发现,疫情主要集中在中东地区,在欧洲、非洲、北美洲和亚洲也有少量病例报告,近期韩国连续报告数十病例,并且1例经香港输入中国大陆地区。目前,临床上尚无针对MERS-CoV的特异性抗病毒药物和治疗方法,主要是对症治疗,在防止并发症的同时实施有效的呼吸、循环支持和肾功能保护。本文对文献报道的潜在临床治疗方法,抗MERS-CoV的潜在药物靶点和小分子治疗药物的研究进展进行综述。

转化生长因子β信号及其信号通路阻断剂的研究进展

转化生长因子-β(TGF-β)是一类多功能的细胞因子,具有非常广泛的生理作用,其信号异常与许多重要疾病的发生和发展高度相关。本文综述了TGF-β信号通路研究的新进展,并重点介绍了其信号通路的阻断剂,主要是其受体ALK5抑制剂的研究概况。

4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺的合成工艺改进

目的改进4 - [4 -(3,4 亚甲二氧基苯基) - 5 (2 - 吡啶基) 1H 咪唑- 2 - 基]苯甲酰胺(SB -4 315 4 2 )的合成工艺。方法关键中间体4 -[4- (3,4 - 亚甲二氧基苯基) - 5 -(2 - 吡啶基) - N 1 -羟基咪唑 -2 -基]苯腈(1)以三氯化肽[Ti(Ⅲ)Cl3 ]还原得到4 -[4 - (3,4 亚甲二氧基苯基) - 5 - (2 -吡啶基) - 1H 咪唑- 2 - 基]苯腈(2 ) ;2在叔丁醇中以氢氧化钾水解将腈基转化为胺酰基得到了SB -4 315 4 2。结果与讨论中间体和终产物经1H- NMR和MS鉴定,均与文献的数据相符。该合成工艺缩短了合成路线、简化了操作、提高了收率和纯度,避免了使用毒性大的亚磷酸三乙酯[P(OEt) 3 ]。

应用Juliá-Colonna不对称环氧化反应合成(-)-(2Z)-1-(4-腈基苯基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2,3-环氧丙-1-酮

聚合氨基酸催化的α,β-不饱和酮的环氧化反应是由Juliá和Colonna[1]发现的,最初反应是在三相反应体系(聚合氨基酸、有机溶剂和H2O2-H2O-NaOH)中进行的,Adger等[2]对此条件进行了改进.以树脂固定的聚合氨基酸代替聚合氨基酸为手性催化剂;同时分别以Urea-H2O2和DBU代替H2O2和NaOH,使得反应可以在两相(催化剂和有机溶剂)体系进行.这些改进简化了操作,提高了催化剂的回收率,还扩大了反应的应用范围.……

蓖麻毒素及其解毒剂研究进展

蓖麻毒素(ricin)是一种从蓖麻籽中提取的剧毒植物蛋白,是核糖体失活蛋白(RIP)的一种,可以使核糖体失去蛋白质合成能力并最终导致细胞死亡,毒素在体内通过独特的"逆向转运"途径进入胞浆并与核糖体结合发挥毒性作用,目前对蓖麻毒素尚无有效的抗毒剂。本文对蓖麻毒素的结构,转运过程,作用机制以及抗毒剂的研究进展进行综述。

环境规制对国际竞争力影响研究进展

传统学派和修正学派就环境规制对国际竞争力的影响有不同的认识。为考察二者的关系,从三个方面对相关文献进行了总结和评述:(1)环境规制对企业绩效、产业绩效及宏观经济的影响;(2)环境规制对国际贸易的影响;(3)环境规制对直接投资区位选择和流向的影响。结果发现,环境规制对国际竞争力的影响是不确定的。环境规制通过多种要素、多个途径对经济产生影响,环境规制对国际竞争力的最终影响是这些效应的综合体现。

1,5-二取代吡唑-3-甲酰胺类新化合物的合成及其生物活性

目的设计合成新型1,5-二取代吡唑-3-甲酰胺类化合物,并对其抗ALK5活性进行初步评价。方法以取代的苯乙酮及草酸二甲酯为原料,经多步反应合成目标化合物,用化学发光法检测报告基因表达产物萤火虫萤光素酶活性,计算化合物对ALK5的抑制率。结果与结论共合成15个未见文献报道的新化合物,其结构经IR1、H-NMR和MS确证。初步生物活性评价结果显示化合物4g具有一定的抗ALK5活性。

1-(6-氯-3,4-亚甲二氧基苄基)-2-羧基-5-(2,6-二氯苄氧基)吲哚的合成工艺改进

目的寻找脂肪酸缩合酶Ⅲ(FabH)抑制剂1-(6-氯-3,4-亚甲-二氧基苄基)-2羧基-5-(2,6-二氯苄氧基)吲哚的新合成路线。方法以对乙酰氨基苯酚为起始原料,制备4-(2,6-二氯苄氧基)苯胺,用经典的Fischer吲哚合成法制备吲哚片断,随后引入6-氯-3,4-亚甲二氧基苄基,最后酯水解得到目标化合物。结果与结论目标化合物经1H-NMR1、3C-NMR和MS确证,中间体经1H-NMR确证。该路线成本低,操作简单可行,总收率14.2%,可顺利得到目标化合物。

转化生长因子βⅠ型受体抑制剂的体外筛选及构效关系分析

目的筛选转化生长因子(TGF-β)信号通路Ⅰ型受体抑制剂,并探讨活性化合物的结构特征。方法利用SMAD3荧光素酶报告系统对靶向TGF-β信号通路Ⅰ型受体激活素受体样激酶(ALK)设计合成的170个化合物进行活性初筛;通过分子水平激酶活性分析评价初筛活性化合物对ALK4、ALK5或ALK7激酶的选择性抑制活性;采用EGFP-SMAD2荧光蛋白转核模型,对筛选结果进行确证;参照SB431542与ALK5分子对接情况,对活性化合物进行构效关系的分析。结果初筛发现15个化合物对TGF-β引起的SMAD3荧光素酶报告基因表达达到≥25%的抑制程度;在分子水平对ALK4、ALK5或ALK7也具有抑制活性,并表现出一定的选择性。其中,化合物63对ALK4和ALK7的IC50值分别为0.234和0.370μmol/L,对ALK5选择性较差,化合物64对ALK4、ALK5和ALK7的IC50值分别为10、6和85 nmol/L。这两个化合物在TGF-β1诱导EGFP-SMAD2核转位中同样表现出浓度依赖性抑制活性,IC50值分别为0.45和6.30μmol/L。MTT细胞增殖抑制实验表明,63和64在有效浓度下均无细胞毒性。构效关系分析表明,1,2,4-三芳基-1H-咪唑母核、1,3,5-三芳基-1H-吡唑母核、3,4-亚甲二氧基苯基、6-甲基-吡啶-2基和4-氨基羧基取代基团的化合物预计具有更好的活性。结论筛选得到2个与阳性化合物SB431542活性相当的TGF-β信号通路Ⅰ型受体抑制剂,其中63对ALK4和ALK7具有选择性,64对ALK4、ALK5和ALK7均有抑制活性。

硝唑尼特药理作用及临床应用的研究进展

目的分析和介绍硝唑尼特药理作用及临床应用的研究进展,为硝唑尼特的进一步研究奠定基础。方法根据中、外文文献共46篇,对硝唑尼特药理作用及临床应用进行比较全面的总结和综述。结果总结了硝唑尼特的理化性质、药代动力学特征、临床应用、临床研究情况、以及作用机制、药物相互作用及安全性等方面的研究进展。结论硝唑尼特具有多样性的生物学活性,安全性高,可耐受性好,不易产生耐药性,具有良好的市场前景,但仍需对该药进行深入研究,以期该药能早日进入临床。

改善认知功能的植物多酚研究进展

植物多酚是植物界中广泛存在的一类天然化学物质,是饮食中含量最丰富的抗氧化物质之一。流行病学及动物实验表明,植物多酚具有改善认知功能的作用。其作用机制已被广泛研究,包括抗氧化、抗炎、神经保护、改善脑血流等作用。鉴于植物多酚对认知功能的重要作用,目前已成为研究的热点,本文将对多酚类化合物的结构来源、对认知功能的作用及其作用机制等方面的研究进展进行综述。

基质金属蛋白酶-9基因敲除斑马鱼模型的建立

目的建立斑马鱼基质金属蛋白酶-9(MMP9)基因敲除模型,为研究MMP9基因在阿尔茨海默病(AD)中的作用机制奠定基础。方法根据CRISPR/Cas9的靶点设计原则,利用生物信息学方法,选取MMP9基因敲除靶点,构建gRNA质粒,将gRNA和Cas9的mRNA混合后注入AB野生型和APPsw转基因斑马鱼(APPsw+/+)的受精卵单细胞中,48 h后通过PCR、酶切及基因测序等方法验证基因敲除情况;遗传学方法传代筛选,建立斑马鱼mmp9-/-、APPsw+/+-mmp9-/-基因敲除品系;对基因敲除品系的发育、突变遗传率、突变类型和行为学等进行研究。结果构建成功4条gRNA,m2是最佳敲除靶点,突变遗传率平均>50%;野生型和APPsw转基因斑马鱼模型分别获得2个突变类型,APPsw+/+-mmp9-/-模型分别在敲除部位缺失4个和8个碱基,mmp9-/-缺失5个碱基和敲入5个碱基并伴有1处点突变,建立了野生型和APPsw过表达型MMP9基因敲除斑马鱼品系;F2代纯合子孵化率、幼鱼期表型和行为学检测结果与正常斑马鱼无统计学差异(P>0.05),成鱼期开始出现学习记忆能力的变化。结论MMP9基因的敲除能够减缓痴呆的发生发展进程,该模型的建立为AD研究提供支持。

ucp2基因敲除斑马鱼的模型建立及其铝暴露神经毒性相关研究

利用CRISPR/Cas9技术敲除斑马鱼ucp2基因,研究ucp2基因在铝致斑马鱼痴呆中的作用。针对斑马鱼ucp2基因设计并制备gRNA,通过显微注射技术将gRNA与Cas9-mRNA混合注入斑马鱼单细胞胚胎中,利用酶切和基因测序筛选出发生突变的F0代斑马鱼,与野生型斑马鱼杂交得到F1代斑马鱼杂合子,分析其突变类型,将突变类型一致的斑马鱼杂合子杂交,获得F2代。在酸性AlCl3中暴露F2代斑马鱼胚胎,暴露组的斑马鱼个体行为出现异常,移动距离、移动速度和移动频率皆显著下降(P<0.01),体内活性氧(ROS)水平显著升高(P<0.01);其中KO+AlCl3组导致的异常更为明显,psen1、psen2、tnf-α和il-1βmRNA转录水平显著上调(P<0.01)。ucp2在铝致斑马鱼痴呆中起到重要作用,可能是其关键的治疗预防靶点。

EV71 3C蛋白酶抑制剂NK-1.8k的合成与优化

目的对EV71 3C蛋白酶抑制剂NK-1.8k的合成工艺进行探究及优化。方法以N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为起始原料,依次经过取代、还原胺化、脱保护、酰胺缩合、水解,还原等反应得到目标化合物NK-1.8k。在原合成路线基础上,在合成重要中间体5时改串线式为并线式,总合成路线由七步变为六步,并优化了一些后处理方式。结果中间体及目标化合物的结构经MS、1H NMR确证,反应总收率较原路线的10.7%提高至13.3%。结论本文所确立的NK-1.8k的合成路线合理可行,使用的原料廉价易得,操作简单,大多数反应条件温和可控,后处理简便,中间体易分离纯化,步骤较短,收率较高。该方法可为NK-1.8k以及类似产物的进一步合成研究提供有价值的参考。

财富酒：领袖级的尊贵享受

国酒茅台，从巴拿马万国博览会一路闪亮走来，其卓越的品质、醇厚的口感、健康的理念，让茅台酒在国民心目中“国酒、外交酒、庆功酒、壮行酒、礼品酒”的高端定位根深蒂固，在新中国的政治、经济、文化、外交舞台上扮演着特殊的角色，以不可替代的重要地位和特殊魅力独享崇高的荣誉，是酱香型白酒的典型代表。

45度五粮液：恰如其分的中庸之美

五粮液，产于名酒之乡宜宾，品牌影响力在我国可谓家喻户晓、妇孺皆知。在其参与的国内白酒行业由计划经济向市场经济转轨的过程中，五粮液始终秉持“中庸和谐”之道。将传统儒家文化与现代工艺紧密结合，在区域品牌走强跳高、异军突起的激烈竞争态势下，始终平和淡定地行走于浮躁的白酒江湖，以悠久的历史、绝对的品质、无与伦比的技艺一直稳坐“浓香第一”的交椅，其行业地位无人能及。

不按规律成长的孩子

有个好色的老男人，他的第一个老婆死了，第二个老婆也死了，他就娶了和自己有血源关系的养女，一共生了三个孩子。第一个孩子出生后，没有医学上所说的近亲结婚常见显性病症。也就是说第一个孩子没有痴呆，没有生理障碍．甚至连沙眼、香港脚都没有。