原发灶手术对初诊Ⅳ期三阳性乳腺癌患者的预后分析:基于SEER数据库的回顾性研究

目的:探索原发灶手术(primary lesion resection,PLR)对Ⅳ期三阳性乳腺癌(triple positive breast cancer,TPBC)患者的预后价值,分析PLR联合系统治疗(systemic therapy,ST)较单纯ST对生存结局影响的差异,并进一步探讨PLR的方式对Ⅳ期TPBC患者生存结局的影响。方法:提取SEER数据库中2010至2015年初诊为Ⅳ期TPBC的993例女性乳腺癌患者的临床特征、治疗方法及生存结局资料。根据原发灶是否手术分为PLR组和非PLR(NPLR)组,采用1∶1倾向得分匹配(propensity score matching,PSM)平衡混杂偏倚。采用COX比例风险模型分析影响Ⅳ期TPBC患者生存的独立预后因素。使用Kaplan-Meier法和Log-rank法进行生存分析,并比较不同转移状况[(单纯骨转移、单纯内脏转移(肺、肝、脑)、骨转移+内脏转移、非常见部位转移)]下2种治疗模式(PLR+ST;ST)的生存差异。并进一步分析PLR方式(保乳术/全乳切除术)对患者生存结局的影响。结果:PSM前,PLR组较NPLR组年龄小、转移灶负荷低、T分期早、N分期晚、分化程度低的患者占比多;PSM后,仅脑转移(P=0.049)、N分期(P=0.027)差异有统计学意义。PSM后的648例患者中位随访时间为41个月(0~83个月)。中位总生存期(OS)为57个月,PLR组中位OS为73个月,NPLR组为41个月(χ^2=44.970,P<0.001);PLR组中位乳腺癌特异生存率(BCSS)为74个月,NPLR组为45个月(χ^2=43.373,P<0.001)。COX回归分析表明,年龄、T分期、PLR、化疗、脑转移是影响Ⅳ期TPBC患者OS和BCSS的独立预后因素。生存分析表明PSM前后,PLR组较NPLR组都有明显的生存获益。对PSM后的患者进行亚组分析显示,发生脑转移的患者中PLR组并没有生存获益。根据转移状况进行亚组分析发现,在单纯骨转移组、单纯内脏转移组及骨转移伴内脏转移组中,PLR+ST组较单纯ST组有明显的生存获益,而在非常见部位转移(骨、肝、肺、脑转移除外)的Ⅳ期TPBC患者中,PLR+ST组较ST组的生存结局无统计学差异。生存分析发现PSM前,保乳术组生存结局好于全乳切除术组,而PSM后,2组生存结局无明显差异。结论:PLR可明显改善除脑转移及非常见部位转移外的Ⅳ期TPBC患者的OS和BCSS,手术方式对Ⅳ期TPBC患者生存结局无明显影响。

CPSF6调控Notch信号通路促进破骨细胞分化及乳腺癌骨转移

目的:探讨剪切及多聚腺苷酸化特异因子6(cleavage and polyadenylation specificity factor,CPSF6)在乳腺癌骨转移中的作用及机制。方法:采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)、免疫印迹法(Western blotting,WB)、免疫组织化学染色(immunohistochemical staining,IHC)分析12例乳腺癌骨转移患者转移灶及20例乳腺癌患者原发灶CPSF6表达情况。采用细胞实验和体内转移模型探索CPSF6对肿瘤细胞生长和转移能力的影响,及CPSF6敲低对乳腺癌细胞骨转移能力的影响。分析乳腺癌细胞通过CPSF6重塑细胞外微环境的能力,并检验CPSF6对下游靶基因的调控作用。结果:CPSF6在乳腺癌患者转移灶中表达水平显著增高。CPSF6与乳腺癌细胞的增殖和迁移能力正相关。在231-BM细胞中敲低CPSF6后,其分泌的细胞上清降低破骨细胞前体细胞向成熟细胞分化的能力。CPSF6敲低的细胞在小鼠体内形成溶骨性病灶的能力显著降低(P<0.01),而且转移灶外周的破骨细胞数量显著下降(P<0.01)。CPSF6缺失能下调肿瘤细胞内Notch通路配体JAG1的表达水平,导致微环境中破骨前体细胞Notch通路失活并抑制下游靶基因。结论:乳腺癌骨转移灶中存在CPSF6基因过度表达。CPSF6通过调控Notch信号通路,促进肿瘤组织周围破骨细胞的成熟和溶骨活性,从而导致乳腺癌的溶骨性骨转移。