N-甲基-2-甲基-5-甲氧基-4-氨基苯磺酰胺的合成

本文以5-甲基-2-甲氧其苯胺(克立西汀)为原料通过N-酰化反应(温度:70℃～80℃,收率:96.2％,纯度:99.6％)、氯磺化反应(温度:0℃-60℃,收率:89.2％,纯度:97.5％)、磺酰胺化反应(温度:70℃-80℃,收率:96.2％,纯度:99.5％)、酰胺水解反应(3mol/l盐酸回流,收率:81.7％,纯度:99.2％)合成标题化合物,讨论了反应条件。

2-氟丙二酸二甲酯的绿色合成工艺

开发了以碳酸二甲酯(DMC)和氟乙酸甲酯(FMA)为原料合成2-氟丙二酸二甲酯(FMM)的新工艺,研究了叔丁醇钾(C4H9OK)、叔丁醇钠(C4H9ONa)、甲醇钠(CH3ONa)、甲醇钾(CH3OK)和钠氢(NaH)等不同种类的碱对该克莱森酯缩合反应的催化活性,探讨了杂质生成的机理,并通过单因素实验和正交实验考察了物料配比、反应温度、物料滴加时间、碱的用量等因素对反应的影响。结果表明,当n(FMA):n(DMC):n(CH3ONa)=1:4:1.05,反应温度80℃,物料滴加时间3.0h时,反应的收率为71.0%,产品纯度为99.2%。

3-(二氯甲基)-1-甲基-4-氰基-1H-吡唑的连续化合成

以3-(二甲基胺)丙烯腈和二氯乙酰氯为起始原料,经加成消除反应和环合反应两步管道连续化反应合成了二氟吡唑甲酰胺类杀菌剂的重要中间体3-(二氯甲基)-1-甲基-4-氰基-1H-吡唑,并对反应工艺进行了优化。最佳合成工艺为:加成消除反应温度0℃,反应停留时间30 s;环合反应温度0℃,反应停留时间90 s。在最佳工艺条件下,两步反应总收率93.5%,产品气相色谱含量97.2%,异构体小于0.1%,反应收率高于釜式反应5%。

4,4,5,5,5-五氟戊醇的合成

报道了以五氟丙酸乙酯和乙酸乙酯为起始原料,经克莱森缩合、氯化、氢化及还原等4步反应合成4,4,5,5,5-五氟戊醇的新工艺。通过正交实验优化了克莱森缩合反应工艺条件,并对其他三步反应工艺条件进行了考察。优化的工艺条件为:克莱森反应温度50℃,反应时间2h,n(五氟丙酸乙酯)∶n(乙酸乙酯)∶n(NaH)=1∶1.3∶1.3;氯化亚砜在50℃反应;雷尼镍和三乙胺在室温反应;硼氢化钠和三氟化硼四氢呋喃溶液在8~12℃反应。在此条件下,4步反应总收率为75.5%,纯度98.5%。

加盐萃取精馏法回收制药废液中乙醇

为了从制药工业得到的乙醇废液中回收无水乙醇,研究了不同浓度的醋酸钾、氯化钙、碳酸钾及醋酸钾-氯化钙混合盐与乙二醇组成的萃取体系对乙醇-水体系分离效果的影响,并考察了溶剂比以及萃取剂和乙醇流速等操作参数对乙醇-水体系精馏分离效果的影响,开发了乙醇废水精馏制备恒沸乙醇、加盐萃取精馏制备无水乙醇和萃取剂回收为一体的无水乙醇回收体系.结果表明:采用乙二醇-醋酸钾-氯化钙三元体系组成的萃取剂,当醋酸钾的浓度为0.025 g/mL,氯化钙的浓度为0.025 g/mL,溶剂比1.2,回流比1.5,乙二醇的流速1.0 mL/min,恒沸乙醇的流速1.2 mL/min时,可以从塔顶得到质量分数大于99.8%的无水乙醇.与文献[4]相比,回流比由2.0降低为1.5,从而大大降低了乙醇回收成本.

2-(4-甲基戊基-2-基)-3-氨基噻吩的合成研究

为高效、低成本、低污染地合成2-(4-甲基戊基-2-基)-3-氨基噻吩,探索以3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯为原料,经乙酰基保护、酯基水解、脱羧、偶联、酰胺水解、加氢还原6步反应合成的新路线.探讨偶联、水解反应的机理,并对各步反应进行优化.结果表明,优化后反应的总收率为78.6%,产物的质量分数为98.1%.该工艺的原料廉价易得、操作简单、反应条件温和,且各步反应溶剂可实现套用,产生的“废水”和“废溶剂”较少,有工业化应用前景.

氟啶胺的合成工艺研究

以2-氯-5-氯甲基吡啶为原料,经柱式氯化、高压氟化、氨化和缩合4步反应合成了高效杀菌剂氟啶胺,并对各步反应的条件进行了优化。优化后的反应条件为:柱式氯化采用4~#砂芯板,催化剂为五氯化钼,反应温度180℃;高压氟化反应温度200℃,催化剂为氧化汞;缩合反应以2-甲基四氢呋喃作为反应溶剂,分散盘作为搅拌器,2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与氢氧化钾物质的量比为1∶3。经优化后,4步反应总收率达83.0%,比常规釜式反应提高了10%以上,废气量降低了20%,废水减少了10%,得到了纯度大于99.5%的氟啶胺原药。

3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯的合成研究

3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯是合成甲氧虫酰肼的关键中间体。以2,6-二氯甲苯为原料,经醚化、格氏反应、水解和酰氯化反应合成了3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯;通过单因素实验确定了各步反应的工艺条件。醚化反应以N,N-二甲基乙酰胺为溶剂,反应温度为130℃,反应时间为6.0 h,收率为97.1%;格氏交换、水解的原料配比n(6-氯-2-甲氧基甲苯)∶n(Mg)=1∶1.05,反应时间为3.0 h,通二氧化碳温度为-5~0℃,收率为93.2%;酰氯化反应的原料配比n(3-甲氧基-2-甲基苯甲酸)∶n(SOCl2)=1∶1.10,反应温度为50℃,收率为98.3%。经优化后,反应总收率为88.9%,纯度为99.2%。该工艺原料价廉易得,反应路线短,条件温和,收率高,成本低,环境友好,适合工业生产。

2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成工艺研究

以间氟三氟甲苯为原料,采用邻位锂化法合成了2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯。通过单因素试验确定了反应的工艺条件。优化后的反应条件为:锂化反应以n-BuLi作为反应的碱,锂化反应温度-50℃,n(间氟三氟甲苯)∶n(n-BuLi)=1∶1;酰氯化反应温度-30℃,n(间氟三氟甲苯)∶n(SO2Cl2)=1.0∶1.2。经优化后,反应收率为86.8%,气相色谱检测产品含量为98.2%。该方法具有收率高、操作简单的特点,适合于工业生产。

2-氯-5-氯甲基吡啶的合成研究

以2-氯-2-氯甲基-4-氰基丁醛(CCC)为原料,采用三光气作为氯化剂,通过环合反应合成了2-氯-5-氯甲基吡啶。通过单因素实验和正交优化实验确定了环合反应的工艺条件,并对环合反应的机理进行了探讨。优化后的反应条件为:以甲苯为反应溶剂,反应温度为90℃,物料滴加时间为2 h,n(CCC)∶n(三光气)∶n(DMF)=1∶0.35∶0.9,采用滴加三光气甲苯溶液的方式投料。在优化工艺条件下,反应收率为86.2%,纯度为99.2%,反应收率高于三氯氧磷工艺15%以上,废水减少80%以上,废固减少30%以上,是一条适合工业生产的工艺路线。

啶虫脒杂质的合成与分析

为了解决部分啶虫脒原药轻微臭味的问题,对样品进行了HPLC分析,发现其中有四个主要的杂质。经过对杂质富集、分离、纯化,得到并合成了这四个杂质,1-(6-氯吡啶-3-基)-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-甲基甲胺、N?-氰基-N-(6-((N?-氰基-N-甲基亚氨代乙酰胺基)甲基)吡啶-3-基)-N-甲基亚氨代乙酰胺、3-氯-1-醛基三环[2,2,1^(2,6)]庚烷、3-氯-1-氰基三环[2,2,1^(2,6)]庚烷,并分析杂质产生的途径和减少其产生的方法,为啶虫脒合成反应的控制和分析提供了支持。

加盐萃取精馏条件对乙腈回收的影响

为了从制药车间生产中回收的乙腈回收无水乙腈,研究了不同浓度的醋酸钾-乙二醇、氯化钙-乙二醇、醋酸钾-氯化钙-乙二醇体系对乙腈-水体系精馏分离效果的影响,并考察了回流比、溶剂比以及溶剂和含水乙腈流速等操作参数对乙腈-水体系精馏分离效果的影响,开发了加盐萃取精馏制备无水乙腈和溶剂回收为一体的无水乙腈回收体系。结果表明,以乙二醇-醋酸钾-氯化钙体系作为萃取剂,当醋酸钾和氯化钙的浓度均为0.05g/mL,溶剂比为1.2,回流比为2.0,萃取剂流速为1.0mL/min,乙腈流速为1.2mL/min时,可以从塔顶得到质量分数大于99.8%的无水乙腈。

2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶的绿色合成

2-羟基-3-三氟甲基吡啶(1)在三氟甲磺酸锌催化下,经98%硝酸硝化得到2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(2),(2)在1,2-二氯乙烷溶剂中经三溴氧磷溴化得到2-溴-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(3),(3)在醋酸钯催化下与亚铁氰化钾发生氰化反应生成2-氰基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(4),(4)经铁粉-氯化铵体系还原得到2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(5),(5)与二硫化碳反应后再在脱硫剂三聚氯氰作用下脱硫得到目标产物2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶(7)。6步反应总收率65.6%,产品液相色谱含量99.1%,其结构经核磁共振和质谱确认。该工艺绿色环保,具有工业放大的前景。

工艺条件对环丁烷四甲酸二酐连续化合成收率的影响

以顺丁烯二酸酐(MA)为原料,碳酸二甲酯作溶剂,在连续化光反应器中紫外光照射下连续高效地制备了环丁烷四羧酸二酐(CBDA)。通过单因素实验和正交实验优化了环丁烷四甲酸二酐的合成工艺。结果表明,制备环丁烷四甲酸二酐的最佳工艺条件为:诱导光源为500 W,反应溶剂为碳酸二甲酯,管道内径2.0 mm,反应温度10℃,反应时间80 min,顺丁烯二酸酐浓度0.15 g/mL。经优化后,反应收率达到83.1%,产品纯度99.2%。

3-硝基-4-羟基-6-溴喹啉的合成

报道了以邻氨基苯甲酸为起始原料,首先经乙酰化、溴化、酰胺水解"一锅法"反应合成2-氨基-5-溴苯甲酸,又经缩合及环合反应合成3-硝基-4-羟基-6-溴喹啉,最后用三光气作为氯化试剂合成3-硝基-4-氯-6-溴喹啉的工艺。优化了2-氨基-5-溴苯甲酸的溴化工艺条件,探讨了缩合反应和环合反应的机理,并对缩合反应、环合反应和氯化反应的工艺条件进行了优化。较佳工艺条件为:1)n(2-乙酰氨基苯甲酸)∶n(Br2)=1∶1.1;2)n(2-氨基-5-溴苯甲酸)∶n(硝基甲烷)∶n(氢氧化钾)=1∶3∶2.1,反应温度20℃,反应时间4.0 h;3)n(5-溴-2-((2-硝基亚乙基)氨基)苯甲酸)∶n(醋酸钾)=1∶1.1,反应温度110℃;4)n(三光气)∶n(3-硝基-4-羟基-6-溴喹啉)=0.35∶1。优化后,6步反应的总收率45.69%,产品纯度98.6%。

5-氨基-6-氯苯并咪唑酮的合成工艺研究

介绍了苯并咪唑酮类颜料和染料中间体5-氨基-6-氯苯并咪唑酮的合成路线。讨论了硝基还原方法、硝化方法以及苯并咪唑酮类化合物的合成方法。通过正交实验得到了环合反应的最佳条件(溶剂:甲苯,4-氯邻苯二胺与三光气的摩尔比为1.0∶0.4,反应温度80℃);通过单因素试验得到了硝化反应的最佳条件(5-氯苯并咪唑酮与硝酸的摩尔比为1.0∶1.2,反应温度40~45℃)和还原反应的最佳条件(溶剂:乙醇,5-硝基-6-氯苯并咪唑酮与水合肼的摩尔比为1.0∶2.2)。优化后,四步反应的的总收率为60.0%,产品液相色谱含量99.2%。

吡虫啉的清洁合成工艺

对吡虫啉的合成工艺进行清洁化研究。以2-氯-5-氯甲基吡啶、乙二胺和硝基胍为原料,二氯乙烷代替乙腈为溶剂,运用串联反应方法合成了吡虫啉,并通过单因素试验考察了溶剂、原料配比、反应温度、反应时间等因素对反应收率的影响。在优化条件下,反应收率95.2%,产品含量99.2%,副产氯化钾的产生量和含盐废水排放减少了。该工艺清洁高效、绿色环保、操作简便,具有工业化应用前景。

8-氯辛酸乙酯系列化合物的合成

以端基取代的二氯代烃和丙二酸二乙酯为原料,经烃基化反应和脱羧反应合成了8-氯辛酸乙酯系列化合物,并利用1H NMR、13C NMR和GC-MS对目标产物的结构进行了确证。以8-氯辛酸乙酯的合成反应作为模板,考察了碱、相转移催化剂、物料配比、反应温度和反应时间对烃基化反应的影响,以及酸的种类和用量、反应温度、反应时间对脱羧反应的影响。结果表明,烃基化反应适宜的反应条件为:1,6-二氯己烷、丙二酸二乙酯、粉末状碳酸钾和相转移催化剂四甲基氯化铵的物质的量比为1∶1∶0.4∶0.03,反应温度60℃,反应时间1 h。脱羧反应适宜的反应条件为:浓硫酸与2-(6-氯己基)丙二酸二乙酯的物质的量比为0.1∶1,反应温度120℃,反应时间8.0 h。

4,4′-二氟二苯甲酮的合成研究

以对氟甲苯为原料,先经柱式光氯化反应合成了对氟三氯甲苯,再经水解以及Fridel-Crafts酰基化等3步反应合成了4,4′-二氟二苯甲酮,并对各步反应的条件进行了优化。优化后3步反应的总收率为92.7%,产品的质量分数为99.6%。

2-氟-4-三氟甲基苯乙腈的合成研究

以2-氟-4-三氟甲基溴苯为起始原料,先经甲酰化和醛基还原反应"一锅法"合成了2-氟-4-三氟甲基苄醇,继而以氯取代反应合成了2-氟-4-三氟甲基苄氯,最后经氰化反应合成了2-氟-4-三氟甲基苯乙腈。经优化后,4步反应总收率为88. 8%,气相色谱测得产品含量为99. 2%,是一个适合工业生产的工艺路线。