莪术抗肿瘤活性成分的网络药理学研究

目的基于网络药理学,探究中药莪术的主要活性成分及其抗肿瘤的作用机制。方法在中药系统药理学分析平台(TCMSP)数据库中检索莪术的化学成分,根据“类药五原则”和“口服生物利用度”≥30%的标准筛选莪术的活性成分,并预测其活性成分所对应的作用靶点,采用Cytoscape 3.7.2软件构建莪术活性成分-预测靶点网络图。在Genecards数据库中以“tumor”为关键词搜索抗肿瘤的靶点,与TCMSP数据库的莪术靶点映射,筛选出共同靶点作为莪术抗肿瘤的作用靶点。将莪术抗肿瘤靶点导入STRING数据库中进行蛋白质-蛋白质相互作用分析,构建靶蛋白之间相互作用的网络图(PPI)。利用Cytoscape 3.7.2的“CytoNCA”插件筛选莪术的抗肿瘤的核心靶点,通过RCSB数据库找到对应蛋白亚型的PDB-ID,用于下一步的分子对接。利用Discovery studio 3.1软件进行分子对接。最后,借助Cytoscape 3.7.2软件绘制莪术潜在活性成分与抗肿瘤作用靶点的网络图。使用Metascape数据库对莪术抗肿瘤靶点进行KEGG信号通路和GO生物过程的富集分析。结果获得莪术中口服吸收良好的类药活性成分43种,对应靶点72个。由富集分析结果可知:莪术抗肿瘤作用主要涉及鞘磷脂信号通路、凋亡信号通路的负调控和神经酰胺通路,以及低氧反应、活性氧代谢、T细胞激活、核外雌激素信号、血清素激活、蛋白质复合物齐聚等过程,并得到了7个核心靶点。分子对接结果显示:最佳候选分子双去氧基姜黄素(cop.43)可以和蛋白3ENE稳定地结合并与氨基酸残基LYS807、LYS883、GLU880等发生氢键作用,与TYR867发生Pi-Pi共轭。结论采用网络药理学和分子对接联用的方法筛选莪术治疗肿瘤的潜在活性成分和抗肿瘤的作用靶点,揭示了莪术治疗肿瘤具有多靶点、多通路的潜在作用机制,为莪术抗肿瘤的药效物质基础和作用机制的研究奠定了基础。

基于网络药理学与分子对接研究垂盆草治疗急性肝损伤的分子机制

目的研究垂盆草中的黄酮类与氰苷类物质治疗急性肝损伤的分子机制。方法通过数据库筛选出药物与疾病的共同靶点,用网络药理学构建相互作用网络,通过拓扑分析筛选核心靶点,构建PPI网络,通过GO与KEGG富集分析寻找与垂盆草中的黄酮类和氰苷类物质治疗急性肝损伤的相关信号通路,最后经由分子对接与MM-GBSA计算成分与核心靶点的结合自由能。结果得到了72个潜在作用的急性肝损伤靶点和涉及120条信号通路(以KEGG为例),发现垂盆草潜在作用的关键基因靶点为MMP9、PARP1、MCL1。结论初步验证了垂盆草主要活性成分中的黄酮类和氰苷类能与潜在作用靶标发生相互作用,揭示了垂盆草治疗急性肝损伤具有“多靶点-多通路”的作用机制,为后续深入验证其分子机制奠定了基础。

机器学习法和分子对接法筛选BRD4抑制剂

目的采用分子指纹和分子对接法筛选BRD4抑制剂。方法采用1181个IC50值跨度从0.7~8.354×106nmol·L-1的BRD4抑制剂小分子作为训练集和测试集构建机器学习法的二元分类模型,利用ROC曲线,Sensitivity、Specificity和Accuracy值对二元分类模型进行评估;然后联合分子对接法筛选天然化合物库。结果用机器学习法构建的二元分类模型都较好适用于进一步筛选化合物库,文中运用支持向量SVM筛选天然产物化合物库,根据机器学习法得到的化合物在分子对接中与蛋白具有相似的相互作用模式。结论机器学习法所构建的二元分类模型可行度较高、预测能力较强,为寻找新型小分子BRD4抑制剂奠定了基础。