β-拘留蛋白2的活性调控机制

β-拘留蛋白2(β-arrestin2)是arrestins家族的一个成员,广泛表达于全身组织,其不仅可以调节大多数G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors,GPCRs)的脱敏、内化,还能调节多种非GPCRs的内化,或作为支架蛋白质参与MAPK、PI3K/AKT等信号通路。越来越多的研究发现,β-arrestin2在肿瘤、自身免疫性疾病、纤维化疾病、心血管疾病、代谢性疾病等多种疾病进展过程中表达异常,提示其可能在疾病的病理过程中发挥重要的调控作用。β-arrestin2功能的发挥不仅与其在细胞中的表达水平有关,更依赖于对其活性的调控。但对于β-arrestin2的活性如何被调控,以及其活性如何影响其生物学功能的关注较少。近年来,陆续有研究报道了β-arrestin2可发生磷酸化、泛素化、SUMO化、S-亚硝基化等翻译后修饰,探讨了其翻译后修饰的可能位点,并发现翻译后修饰可影响β-arrestin2的细胞定位、调节受体内吞的作用、β-arrestin2与信号分子的相互作用及下游信号通路,对了解β-arrestin2活性调控在细胞中的作用具有重要意义。本文在介绍β-arrestin2的结构特征及其参与的信号转导通路的基础上,对近年来β-arrestin2的翻译后修饰等活性调节机制的研究进展进行综述,以期为以β-arrestin2为可能靶点的药物开发提供参考。

β-arrestin2基因敲除对小鼠腹腔巨噬细胞功能的影响

目的探讨β-arrestin2基因敲除对小鼠腹腔巨噬细胞(peritoneal macrophage,pMφ)功能的影响。方法分别分离野生型(wild type,WT)和β-arrestin2基因敲除(β-arrestin2-/-)小鼠的pMφ,Transwell法检测β-arrestin2基因敲除对pMφ迁移的影响;中性红吞噬实验检测缺失β-arrestin2基因的pMφ吞噬功能的变化;流式细胞术检测pMφ表面分子CD86的变化情况;ELISA法检测β-arrestin2基因敲除对pMφ炎性因子产生的影响;Western Blot法检测β-arrestin2、JAK1/STAT1通路相关蛋白的表达。结果与WT组相比,敲除β-arrestin2明显降低了pMφ的迁移能力,增强了pMφ的吞噬功能,且上调pMφ表面CD86分子的表达,同时pMφ分泌炎性因子IL-1β、TNF-α、IL-6的水平也明显升高;Western Blot检测结果表明,缺失β-arrestin2的pMφ中p-JAK1、p-STAT1的表达明显上调。结论β-arrestin2对小鼠pMφ的迁移、吞噬、极化等功能具有调节作用,其机制可能与调控JAK1/STAT1通路有关。

两种非酒精性脂肪性肝病小鼠模型的比较

目的观察比较两种方法诱导建立非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)小鼠模型效果,探索一种更为高效、符合人类发病特点的NAFLD动物造模方法。方法C57BL/6J小鼠随机分为普通饲料(ND)对照组、西方饮食(WD)饲料组、WD+CCl4组。ND组喂食普通维持饲料,WD组喂食WD饲料,WD+CCl4组小鼠在喂食WD饲料基础上腹腔注射CCl4油溶液。造模后第6、11、16周处死小鼠,HE和油红O染色观察肝脏病理学变化;生化分析仪检测血清ALT、AST、TG、T-CHO水平;ELISA检测肝组织匀浆IL^(-1)β、IL-6、TNF-α水平;Western blot检测FAS及α-SMA蛋白表达变化。结果随着造模时间延长,病理结果显示两种方法均成功建立NAFLD模型。在造模相同时间点,与WD组比较,WD+CCl4组肝脏病理更加严重,在造模后第6周开始出现肝脂肪变性,血清ALT、AST水平明显升高,TG、T-CHO含量明显增加,肝脏炎性细胞因子水平明显升高,第16周时,纤维化相关蛋白α-SMA水平明显升高,可进展至NASH阶段。WD组病程进展缓慢,在造模后第11周时出现脂肪变性,至第16周进一步加重,FAS蛋白水平高于WD+CCl4组,未出现明显炎性细胞浸润。结论WD饲料联合CCl4的方法建立NAFLD模型较单独喂食WD造模时间短且效果更好,能够在短期内进展至NASH,可作为一种较为理想的NAFLD造模方法。

β-拘留蛋白2在炎症免疫性疾病中作用的研究现状

目的 β-拘留蛋白2(β-arrestin2)作为arrestin家族成员之一,在哺乳动物细胞中广泛表达。其不仅调节G蛋白偶联受体的脱敏和内吞,还调节多种非G蛋白偶联受体信号转导,也可作为支架蛋白参与细胞内多种信号的调节,如核转录因子-κB(NF-κB)信号、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号等。近年来,越来越多的研究表明,β-arrestin2作为调节胞内信号的重要分子,可通过调节炎症免疫相关细胞的增殖、凋亡、迁移、活化等生物学过程,参与炎症免疫性疾病如炎症性肠病、脓毒症、哮喘、类风湿关节炎、器官纤维化、肿瘤等疾病的发生和发展。本文就β-arrestin2在炎症免疫性疾病中的作用进行综述,重点阐述β-arrestin2在炎症免疫性疾病中的相关作用和机制,以期为炎症免疫性疾病的治疗提供新的思路及参考。