醛酮还原酶AKR1Cs的表达纯化及其催化还原福美司坦的作用研究

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,芳香化酶抑制剂(AIs)是辅助治疗乳腺癌的重要手段.福美司坦(4-OHA)作为固醇类AIs,不可逆地抑制芳香化酶的活性,可有效治疗乳腺癌.多项研究表明,醛酮还原酶(AKR1Cs)参与许多固醇类及其衍生物的代谢而间接治疗多种激素依赖性疾病,从而成为治疗靶点.我们推测AKR1Cs可能参与4-OHA的特异性代谢而影响其疗效.本文通过体外原核表达纯化成功得到4种具有酶活性的AKR1Cs蛋白亚型,采用荧光法检测AKR1Cs对4-OHA的催化效率,并检测AKR1Cs酶抑制剂对其催化还原4-OHA的影响.结果发现4种AKR1Cs蛋白亚型均能催化还原4-OHA,其中AKR1C4能快速还原4-OHA,转化率几乎为100%,其次是AKR1C3和AKR1C1,转化效率为30%左右,AKR1C2对4-OHA的还原性最低,转化效率只有20%左右.同时抑制剂对AKR1Cs表现出明显的剂量-效应关系,非线性回归分析得到抑制剂对AKR1C3和AKR1C4的亲和性较强,IC50值分别为47.4μmol/L和54.68μmol/L,而对AKR1C1和AKR1C2的抑制力相对较弱,IC50值分别为77.37μmol/L和82.24μmol/L.以上结果表明,4-OHA能被肝脏中特异性表达的AKR1C4快速代谢,从代谢角度揭示了4-OHA口服用药效果不理想的原因.因此,本研究阐明了4-OHA肠胃外或经皮给药的优势并奠定了理论基础,也为今后利用纳米药物载体和开展该药物衍生物的深入研究提供了新思路.

吡喃异黄酮Barbigerone及其类似物的简便合成

报道一种以间苯二酚为起始原料,通过傅-克酰基化、成吡喃环、羟醛缩合、氧化-重排-关环等五步反应,简洁、高效地合成天然吡喃异黄酮Barbigerone及其类似物的方法.该方法不仅原料易得、价格低廉、操作简单、条件温和,而且可得高达24%～30%的总收率.